二代测序（NGS）技术不仅可以对乳腺癌进行精准检测，发现治疗靶点，而且有助于在治疗过程中发现耐药机制，以进行更为有效的治疗。2021年1月9日，重庆医科大学附属第一医院厉红元教授，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授等众多乳腺癌专家，与来自美国西北大学的Massimo Cristofanilli教授和Amir Behdad教授共聚云端，行分子肿瘤专家组（MTB）模式探讨了两例疑难乳腺癌病例，对患者NGS结果和临床特征进行深入解读。
重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科（重庆市乳腺癌中心）主任
中国医师协会外科医师分会乳腺外科委员会常务委员兼秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员兼秘书长
中国肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会第七届理事会理事
重庆抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华内分泌外科杂志编委
中华乳腺病杂志编委
重庆医科大学学报编委
肿瘤内科 行政副主任/一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获 全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
血液肿瘤与肿瘤内科部门，医学教授
转化研究与精准医学副总监
西北大学OncoSET精准医学项目负责人
西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心“精准医学交流协作”监管委员会主席
国际液态活检学会招生委员会主席
病理学副教授
OncoSET MTB联合主席
Robert H. Lurie综合癌症中心分子诊断负责人
病例1简介：激素受体（HR）阳性神经内分泌分化病例诊疗探讨
该病例FoundationOne®CDx检测结果如图1所示。
图1. 患者FoundationOne®CDx检测结果
MTB中外论道Ⅰ
Amir Behdad教授和Massimo Cristofanilli教授分别从分子和临床方面对此病例进行了分析。
这是一例具有神经内分泌特征的HR+/HER2-的晚期乳腺癌病例。分子信息显示可治疗靶点少，BRCA1 C39Y是亚克隆改变，靶向治疗疗效不佳，同时存在的ATM和ESR1变异意义未明，不是可治疗靶点。可以考虑行ctDNA动态监测，原因包括以下3点：①ESR1为获得性耐药突变，在内分泌治疗过程中可予以监测；②监测BRCA1突变亚克隆丰度，如果丰度增加则可以考虑使用PARP抑制剂；③神经内分泌肿瘤容易具有RB1突变，而CDK4/6抑制剂也可能导致RB1突变，其监测对后续治疗方案有所提示。
基于SEER数据库数据可以看出，具有神经内分泌特征的肿瘤预后差于没有神经内分泌特征肿瘤，可分析其内在分子特征寻找可能靶点。例如，约30%~40%的Luminal型乳腺癌中可见PIK3CA突变，但是具有神经内分泌特征的肿瘤较少出现此种突变，因此患者对PI3K抑制剂或mTOR抑制剂可能疗效较差。具有神经内分泌分化的乳腺癌体系突变频率高于常规HR+/HER2-肿瘤，突变位点和丰度都与常规HR+/HER2-肿瘤有所不同。
神经内分泌肿瘤对于CDK4/6抑制剂疗效的数据较少，有个案报道提示相似病例使用CDK4/6抑制剂有较好疗效，患者经过化疗后使用CDK4/6抑制剂是合理的选择。PALOMA-3研究中，分析之前未接受或接受过化疗患者的总生存（OS）发现，未行化疗的患者OS具有10.2个月的显著获益，而接受过化疗的患者无OS获益（图2），这个探索性亚组分析表明哌柏西利对于未经过化疗和之前内分泌治疗敏感的患者疗效更佳。
图2. PALOMA-3研究中未接受和接受过化疗患者使用哌柏西利的OS
患者治疗过程中CA125升高提示原发性内分泌耐药可能。可以对卵巢病灶行FoundationOne®CDx检测，明确其分子特征以及有无新靶点出现；另外也可以行ctDNA检测明确潜在可治疗的驱动性靶点。MONARCH 2研究中，亚组分析显示，之前内分泌治疗不敏感肿瘤也有部分疗效，因此氟维司群+Abemaciclib可能是患者更好的治疗选择。
因此，对于患者来说，可先行组织和液体活检明确有无ESR1、FGFR2、HER2等改变，如果出现ESR1突变考虑氟维司群+Abemaciclib治疗，出现HER2突变考虑HER2靶向治疗。
之后，张剑教授、中国科学院大学附属肿瘤医院的曹文明教授和复旦大学附属妇产科医院的傅少梅教授也对病例发表了观点，认为伴神经内分泌特点的HR阳性乳腺癌治疗缺乏循证医学证据，可按照常规HR阳性乳腺癌治疗，疗效欠佳时可行活检和基因检测，用分子分型指导后续治疗，也可以考虑行化疗。
病例2简介：HER2阳性寡转移乳腺癌病例诊疗探讨
原发乳腺癌和肺转移癌行FoundationOne®CDx检测，结果如图3。
图3. 病灶FMI检测结果：（A）原发乳腺病灶检测结果；（B）肺转移灶检测结果
MTB中外论道Ⅱ
对于该病例，Amir Behdad教授和Massimo Cristofanilli教授分别从分子检测结果和临床治疗方面阐述了自己的观点。
对比乳腺病灶和肺部转移灶的基因检测结果，除了肺部ATR意义不明突变外，突变位点疾病一致，没有明显异质性。患者具有MSH2 Q893*（61%和54%）及MSH6 K1358fs*2（53%和50%）两个微卫星不稳定（MSI）相关突变，且丰度较高，可能是胚系突变，但是患者为微卫星稳定（MSS）型，因此可能并非致病性突变。后续应注意林奇综合征可能，如果血液也存在胚系突变，应监测胃肠道和泌尿系统肿瘤的发生，进行遗传咨询。患者存在ERBB2扩增，和免疫组化结果一致，说明具有HER2靶向治疗指征。患者具有PIK3CA已知致病性突变（66%和58%），有AKT抑制剂使用的可能。此外，患者还存在BRIP1突变，这是涉及DNA修复的致癌变异，近来研究发现前列腺癌治疗中奥拉帕利对此突变患者具有疗效，而PARP抑制剂在乳腺癌中的作用还不太清楚。另外，患者存在ERBB3致病突变，HER3活化体可导致拉帕替尼耐药。患者CDK12扩增的致病性和对奥拉帕利及免疫检查点抑制剂的敏感性未知。
患者靶向治疗后出现肺部转移，目前没有肿瘤残留。Ⅳ期疾病不能终止治疗，但是可以用单纯靶向治疗而停用化疗。后续应定期行PET-CT检查明确有无新病灶，并定期行液体活检观察致病性基因是否丰度升高。如果PET-CT阴性，继续当前靶向治疗；如果阳性，需要更改治疗。如果PET-CT阴性而出现PIK3CA等基因丰度升高，则可能对HER2靶向治疗有影响。EMILIA研究中，T-DM1用于HER2阳性转移性乳腺癌后线治疗的肿瘤生物标志物和疗效分析发现，无论PIK3CA是否突变都可以从T-DM1中获益。MARIANNE是T-DM1±帕妥珠单抗治疗HER2阳性进展期乳腺癌的Ⅲ期研究，肿瘤生物标志物和疗效的关系分析显示，HER2高表达者，无论有无PIK3CA突变都可获益，但是HER2表达较低时，PIK3CA具有一定的耐药提示。因此，PIK3CA的作用取决于HER2表达情况。
患者HER2表达较高，可以从抗HER2治疗中获益，如果患者HER2低表达，还有其他治疗选择。一项Alpelisib联合T-DM1治疗曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性乳腺癌的Ⅰ期研究中，ORR为43%，T-DM1经治的患者ORR也可以达到30%，中位PFS为8.1个月。
对于此患者来说，如果始终处于无瘤状态，继续之前的HP双靶治疗，如果疾病进展，可以使用T-DM1，若具有PIK3CA突变，则使用T-DM1联合Alpelisib或加入其他临床试验。
继之，两位国外专家与厉红元教授、深圳市人民医院的胡锦涛教授和重庆医科大学附属第一医院的程巧教授又对基因检测最佳时机进行了探讨，认为乳腺癌应根据不同亚型应用不同的检测策略，也可以考虑行ctDNA进行动态监测，有助于发现耐药机制，发现新的治疗机会。
大会总结
最后，厉红元教授对会议进行总结，感谢各位讲者和国外教授的经验分享和对基因检测及临床方面的深入解读。对于转移性乳腺癌患者，应该根据不同类型采用不同的基因检测和治疗策略，对于HR阳性病例，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗进展后行基因检测可能更有意义；对于HER2阳性乳腺癌，应注意PI3K等耐药通路的监测。三阴性乳腺癌则需要基因检测更早的介入，以便进行更加精准的治疗。
排版编辑：Frank
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