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【2021ASCO-GU】未来可期 | 前列腺癌精准诊断、精准治疗研究进展

2021年12月28日

来源：医学界肿瘤频道公众号

2021年2月11—13日，正值我国新春佳节之际，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）以云端形式召开，全球各地泌尿肿瘤领域专家大咖通过线上虚拟会议的方式齐聚此次学术盛典，共襄盛举。本次会议公布了多项泌尿肿瘤领域的研究结果，其中前列腺癌的精准诊断、基因检测、液体活检与靶向治疗是本次大会的热点之一，因此本文就ASCO-GU 2021会议中的重磅研究内容进行整合和报道。

Abstract25：液体活检有可能成为mCRPC患者的一个重要的全基因检测的补充手段

在临床上，采用前列腺癌患者的肿瘤组织（包括转移灶）进行全基因组检测（CGP）是目前最常用的基因检测手段。但是在临床实践中，部分患者的肿瘤组织没有办法获得，造成了基因检测临床应用的局限性。目前，采用二代测序（NGS）技术对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的血浆进行循环肿瘤细胞（CTC）检测，是一种重要的无创性的基因检测手段。在本次ASCO-GU大会上公布的一项研究结果，分析了液体活检结果与组织活检结果是否具有一致性^[¹^]。

该研究是迄今为止最大的晚期前列腺癌液体活检研究，共采集了3334名前列腺癌患者的血浆，其中大部分样本来自TRITON2/3[研究对象主要为经过新型内分泌治疗和紫杉醇化疗且存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，所有患者给予卢卡帕利（Rucaparib）600mg bid，主要终点是客观缓解率（ORR）与前列腺特异性抗原（PSA）缓解率]研究中的mCRPC患者。

研究结果表明，3129名患者（94%）的血浆中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），295名患者（8.5%）中有BRCA1/2基因突变。且研究发现液体活检相对于肿瘤组织活检，AR突变的比例更高，对罕见的AR重排、框架内缺失等基因突变的检测效率更高。根据一致性研究结果，在组织活检中发现BRCA1/2基因突变的患者，其中93%在其液体活检中也检测到BRCA1/2基因突变，如图1可见组织活检和液体活检中BRCA1/2及其他目前已知的热点基因突变（RB1、CDK12、PIK3CA、PTEN等）检测结果基本重合。与组织活检相比，ATM、CHEK2等基因突变率显著高于组织活检（图1）。综上所述，液体活检有可能成为mCRPC患者的一个重要的全基因检测的补充手段。

图1 液体活检和组织活检的基因突变检测频率和相关性

Abstract49：mCRPC患者的基因检测模式分析：来自美国的一项真实世界研究

2020年5月经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准，PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）和卢卡帕利（rucaparib）成为具有同源重组修复（HRR）基因突变的且既往接受过阿比特龙或者恩扎卢胺治疗进展后的mCRPC患者的靶向药物。基于PROfound研究结果，奥拉帕利适用于具有同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者；基于TRITON2/3研究结果，卢卡帕利适用于BRCA基因突变的患者。HRR基因有15种，其中BRCA1、BRCA2和ATM基因突变发生的频率最高。

本次ASCO-GU上公布了一项mCRPC的基因/基因组检测特征的真实世界研究^[2]，该研究从2020年1月到8月间观察了346名mCRPC患者，发现仅有132名mCRPC患者（38%）接受了HRR基因检测。这些检测套餐基本涵盖了BRCA1、BRCA2、ATM的检测，其检测率分别为90%、89%和55%。研究结果表明，在mCRPC中BRCA1、BRCA2、ATM的单项突变阳性率分别为10%、10%和12%（图2）。

图2 mCRPC患者的HRR基因检测率和突变阳性率

通过分析发现，在参与研究的72名医生中，肿瘤内科医生及社区医生开具的HRR基因检测处方居多，基因检测可能会成为临床实践的常规方法，因此呼吁泌尿外科医生更多关注基因检测和靶向治疗。

Abstract150：探索HRR基因突变对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者预后的影响

既往，我们对于伴有HRR基因突变的mHSPC患者的临床结局知之甚少，本次ASCO GU大会上公布了一项单中心、回顾性研究结果^[3]，旨在探索HRR突变与mHSPC患者预后的相关性。

本研究共纳入了2015-2020年间做过HRR基因检测的151名mHSPC患者（45.7%的患者使用单纯雄激素剥夺治疗（ADT），27.8%的患者使用雄激素受体抑制剂（ARSI）治疗，26.5%使用多西他赛治疗），其主要研究终点为至出现去势抵抗的时间，次要研究终点为不同类型的同源重组修复缺陷（HRD）至去势抵抗的时间、中位总生存期（OS）等。研究结果表明，在至去势抵抗的时间方面，存在HRD的mHSPC患者较野生型（WT）mHSPC患者明显缩短（12.7 vs 16.1个月，HR=1.95，P=0.002）（图3）。

图3 HRD组与WT组至去势抵抗性的时间

在中位OS方面，存在HRD的mHSPC患者与野生型mHSPC患者无明显统计学差异（53.3 vs 68.2个月，HR=0.98，P=0.96）（图4）。

图4 HRD组与WT组中位OS

通过对HRR基因分层分析，与其他HRR基因突变相比，具有BRCA2、CDK12或同时发生突变的患者至发生去势抵抗的时间明显缩短（表1）。HRR基因突变与mHSPC患者的不良预后存在相关性。

表1 不同类型的HRD至去势抵抗性的时间

Abstract151：SPOP突变型前列腺癌的临床和基因组特征

SPOP（斑点型痘病毒和锌指蛋白）是一种重要的泛素化连接酶，主要影响两大类基本的细胞活动，包括基因组修饰和细胞信号转导。SPOP在前列腺癌细胞中发挥着重要的抑癌作用，SPOP基因突变会诱发肿瘤。在前列腺癌患者中有6%-15%可检测出SPOP基因点突变，近年来SPOP基因突变引起了广泛关注，SPOP基因突变定义了一种新的前列腺癌亚型。之前的研究表明，与野生型SPOP（wtSPOP）相比，突变型SPOP（mtSPOP）患者对ADT的反应更佳，对阿比特龙的反应更佳^[4]。

本次ASCO GU发布的一篇回顾性分析^[5]，选择了约翰霍普金斯大学单中心的63名前列腺癌患者，这些患者分别从肿瘤原发灶（48例）、转移灶（13例）、液体活检（2例）中检测出SPOP突变，目的是进一步观察单中心mtSPOP前列腺癌患者的临床和基因组特征。

研究结果表明，在mtSPOP对列的63名患者中，与其他人种（亚洲人、白种人）相比，mtSPOP突变在非洲裔美国人中占比较高，F133是最常见的SPOP突变类型（59%），抑癌基因APC突变是最常见的伴随出现类型（24%）（表2），该队列中未观察到TMPRSS2-ERG融合（0%）患者。在mHSPC患者类型中，mtSPOP患者一线单纯使用ADT治疗的中位无进展生存（PFS）时间较长（中位PFS 41个月，95%Cl 24-73）；在mCRPC患者类型中，mtSPOP患者使用阿比特龙相较于使用恩扎卢胺，有更好的应答[中位PFS 15.3个月（95%Cl 7.5-NR） vs 7.4个月（95%Cl 6.6-NR）]。目前，评估SPOP对免疫治疗反应的研究正在进行中。

表2 突变型SPOP前列腺癌患者的临床和基因组特征

Abstract165：mCRPC的CDK12基因突变图谱概览

免疫治疗相关的报道仍是本次大会的热点，确定前列腺癌患者是否能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益仍然是一个未被满足的临床需求。最新研究发现，一种新的晚期前列腺癌分子亚型，它是由肿瘤抑制基因CDK12的体细胞双等位基因功能缺失导致的，CDK12编码细胞周期蛋白依赖性激酶12。CDK12通过调节DNA损伤应答基因（BRCA1、FANCD2和ATR）来维持DNA修复，其失活与ICI敏感性相关。

CDK12中的特异性功能缺失基因组改变（GA）与融合诱导新抗原产生的机制相关，是预测ICI有效性的生物标志物之一。在今年的ASCO GU大会上发布的一个研究^[6]，其目的是利用全基因组检测（CGP），对比突变型CDK12（CDK12mut+）和未发生CDK12突变的（CDK12mut-）前列腺癌患者的基因图谱。

研究结果显示，315（6.4%）名mCRPC患者CDK12mut+，CDK12mut+的mCRPC患者TMPRSS2基因组改变明显更少：ERG（P＜0.0001）、TP53（P＜0.0001）、PTEN（P＜0.0001）、ATM（P=0.001）、PIK3CA（P=0.003）、RB1（P=0.02）、BRCA2（P＜0.0001）和APC（P=0.002）。CDK12mut+的mCRPC患者的CCND1（P＜0.0001），BRAF（P=0.007）、ERBB2（P＜0.001）以及细胞周期调控基因MDM2/4（P＜0.0001）、CDK4（P＜0.0001）、CDK6（P=0.002）出现的频率更高。CDK12mut+病例高微卫星不稳定（MSI-H）状态更常见（P=0.007），中位肿瘤突变负荷（TMB）显著升高（P＜0.001）， PD-L1低阳性表达更常见（P=0.02）。PD-L1高表达（50%）在两个研究队列中都比较少见（表3）。其中MSI-H状态、中位TMB和PD-L1表达可能与ICI的额外获益相关，并需要进一步的前瞻性研究。

表3 CDK12mut+和CDK12mut-两个队列基因组图谱

专家点评

前列腺癌一直是欧美国家中发病率最高的恶性肿瘤，雄激素依赖是前列腺癌的一个重要特征，前列腺癌的总体生存期较长，但一旦出现转移，预后较差。近年来，精准诊断、基因检测、液体活检与靶向治疗成为前列腺癌领域的热点内容，在今年的ASCO GU大会上，相关的研究也是百家争鸣。

以往，基因检测大多基于前列腺癌肿瘤或转移灶的组织活检，由于有创且临床上可能无法取到样本，因此许多临床和科研工作者针对无创且易操作的液体活检进行了研究。本次ASCO-GU上的多项研究从多个角度显示液体活检与组织活检有着很好的重合度和一致性。因此，液体活检在某种程度上可以代替组织活检，且对前列腺癌的预后有一定指导价值。

近年来，随着研究的深入，BRCA1/2等重要的驱动基因突变被发现，PARP抑制剂等靶向治疗药物在前列腺癌中越来越受到重视。去年两个PARP抑制尼拉帕利和卢卡帕利分别获批用于部分携带HRR基因突变的mCRPC患者，揭开了前列腺癌靶向治疗的序幕，因此今年的ASCO-GU相关研究层出不穷。HRR基因，尤其是临床意义十分显著的BRCA1/2和ATM基因是现在基因检测的重要目的，携带突变基因的患者可能从PARP抑制剂中获益。

SPOP、CDK12基因突变，可能导致新的晚期前列腺癌分子亚型。近来研究发现，SPOP能调节DNA双链断裂修复，并维持DNA的稳定性。SPOP突变后会损害DNA双链断裂的同源修复，并导致基因组不稳定，同时增加对DNA损伤药物（如PARPi）的敏感性^[7]，SPOP突变型前列腺癌还会导致AR通路激活，因此针对AR通路的治疗仍是SPOP突变前列腺癌治疗的基石，SPOP突变的mCRPC患者对阿比特龙治疗反应较好，这对我们选择治疗药物有重要的意义，阿比特龙是否适用于激素敏感阶段的SPOP突变前列腺癌的价值，也还需进一步研究。还有研究表明，在前列腺癌中，CDK12可能主要在DNA复制相关修复中发挥作用，CDK12的双等位基因失活产生独特的基因特征，导致基因融合诱导产生新抗原，此类患者可能从免疫检查点抑制剂中获益^[8]。

前列腺癌的基因改变往往比较复杂，也往往合并多种状态以及多个基因的改变，我们对此认识还比较匮乏。而预测标志物研究现阶段羽翼未丰，但我们相信，随着研究的不断深入，越来越多的热点突变及治疗手段会被我们熟知。精准诊断、精准治疗注定是未来前列腺癌诊疗的大势所趋。

专家简介

孙庭教授

享受政府特殊津贴
南昌大学第一附属医院泌尿外科主任医师博士生导师
中华医学会泌尿外科学会委员
中华医学会泌尿外科学会机器人学组委员
中华医学会泌尿外科学会微创学组委员
中国医师协会泌尿内镜专业委员会委员
中国医师协会中西医结合医师分会泌外专委会常委
江西省医学会泌尿外科分会主任委员
江西省泌尿外科研究所副所长
江西省泌尿外科专科医联体副理事长
江西省卫生系统跨世纪学术和技术带头人
江西省高校中青年学科带头人
江西省卫生厅中青年学术与技术带头

参考文献：

1.Abstract 25: Hanna Tukachinsky, Russell Madison, Jon Chung, et al. Genomic analysis of circulating tumor DNA in 3,334 patients with advanced prostate cancer to identify targetable BRCA alterations and AR resistance mechanisms.

2.Abstract 49: Andrea Leith, Amanda Ribbands, Matthew Last, et al. Genomic/genetic testing patterns for patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer: Results from a real-world study in the United States.

3.Abstract 150: Justin Shaya, Aaron Lee, Angelo Cabal，et al. The prognostic significance of homologous recombination repair pathway alterations in metastatic hormone-sensitive prostate cancer.

4.Gunther Boysen , Daniel N. Rodrigues , Pasquale Rescigno,et al. SPOP mutated/ CHD1 deleted lethal prostate cancer and 2 abiraterone sensitivity. OnlineFirst on August 1, 2018,DOI: 10.1158/1078-0432.

5.Abstract 151：Mari Nakazawa, Mike Fang, Pedro Issacsson Velho，et al. SPOP mutations in prostate cancer: Clinical and genomic features.

6.Abstract 165：Petros Grivas , Gennady Bratslavsky, Joseph M Jacob，et al. Genomic landscape of CDK12 mutated metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC).

7.YX Chen et al. Response prediction biomarkers and drug combinations of PARP inhibitors in prostate cancer. Acta Pharmacologica Sinica (2021) 0:1 – 11.

8. Emmanuel S. Antonarakis, MD1 ; Pedro Isaacsson Velho, MD1 ; Wei Fu, MSc, et al. CDK12-Altered Prostate Cancer: Clinical Features and Therapeutic Outcomes to Standard Systemic Therapies, Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors, and PD-1 Inhibitors. JCO Precision Oncology 2020; 370-381.