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【一文盘点】PARP抑制剂卵巢癌适应证中美获批现状

2020年10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是最常见的妇科生殖系统恶性肿瘤之一。2018年全球估计新发卵巢癌约29.5万例，死亡18.5万例，发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤第8位。根据2015年国家癌症中心发表的中国癌症统计数据，我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势。大约有15%~20%的上皮性卵巢癌携带乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2，BRCA1/2）胚系突变（germline mutation，10%~15%）或体系（somatic mutation，6%~7%）突变。BRCA1/2基因突变会导致基因组不稳定。聚ADP-核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂是主要针对BRCA1/2基因突变或同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）卵巢癌的靶向药物，其主要机制是通过“合成致死”效应，靶向杀死肿瘤细胞。

目前美国FDA批准的PARP抑制剂包括4种：奥拉帕利(olaparib)、卢卡帕利(rucaparib)、尼拉帕利(niraparib)以及他拉唑帕利（talazoparib）。其中奥拉帕利、尼拉帕利已经在中国上市。因此将会有更多的卵巢癌患者从PARP抑制剂的治疗中获益。此外，PARP抑制剂在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治疗中也显示出令人满意的疗效。今天，我们就来盘点一下PARP抑制剂目前在我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA)和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）卵巢癌患者中获批的适应证。

（一）奥拉帕利获批适应证

基于Study42和SOLO3临床试验结果，2014年12月，FDA批准奥拉帕利用于经≥三线化疗后，BRCA1/2基因胚系突变复发卵巢癌的治疗。这是最早获批用于晚期卵巢癌治疗的PARP抑制剂。2017年12月，基于Study19和SOLO2临床试验结果，FDA批准奥拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。2年后，2020年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布SOLO2试验的总生存数据，奥拉帕利组中位总生存期（OS）延长12.9个月（51.7个月 vs 38.8个月），这也是目前为止PARP抑制剂维持治疗晚期卵巢癌最显著的OS获益。而在2018年10月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布，奥拉帕利维持治疗用于新诊断BRCA突变卵巢癌患者，对比安慰剂能够显著延长患者无进展生存期（PFS）约3年。在41个月随访中，奥拉帕利组依然没有达到中位PFS，而安慰剂组中位PFS为13.8个月。奥拉帕利也是最早进入中国的PARP抑制剂。我国NMPA于2018年8月批准奥拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，并于2019年12月纳入医保。2019年12月批准奥拉帕利用于新诊断BRCA突变卵巢癌的维持治疗，并且有可能很快将进入医保名录。

2020年5月，FDA基于PAOLA-1试验结果，批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断HRD阳性晚期卵巢癌在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。这也是FDA首次批准PARP抑制剂联合治疗的适应证。

表1. 奥拉帕利在卵巢癌中的获批适应证与获批依据

注：1. PSR：platinum-sensitive relapse，铂敏感复发；PRR：platinum-resistant relapse，铂耐药复发。2. mt：mutation，突变型；wt：wild-type，野生型。

表2. 奥拉帕利联合贝伐珠单抗在卵巢癌中的获批适应证与获批依据

注：1. 总生存（OS）数据暂未公布。2. “/”表示“同时”。3. mt：mutation，突变型；wt：wild-type，野生型。

（二）尼拉帕利获批适应证

2017年3月，FDA基于NOVA试验结果，批准尼拉帕利用于铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。2019年10月，FDA基于QUADRA试验结果，批准尼拉帕利用于经≥三线化疗后BRCA1/2突变、HRD阳性复发卵巢癌的治疗。2020年4月，FDA批准尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌的维持治疗，是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂。我国NMPA于2019年12月批准尼拉帕利用于铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。2020年9月批准尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗。

表3. 尼拉帕利在卵巢癌中的获批适应证与获批依据

注：1. 总生存OS数据暂未公布。2. “/”表示“同时”。3. PSR：platinum-sensitive relapse，铂敏感复发。4. mt：mutation，突变型；wt：wild-type，野生型。

（三）卢卡帕利获批适应证

2016年12月，基于Study10和ARIEL2临床试验，FDA批准卢卡帕利用于经≥二线化疗后，BRCA突变复发卵巢癌的治疗。2018年4月，基于ARIEL3临床试验，FDA批准卢卡帕利用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。但卢卡帕利尚未进入国内。

表4. 卢卡帕利在卵巢癌中的获批适应证与获批依据

注：1. 总生存（OS）数据暂未公布。2. “/”表示“同时”。3. mt：mutation，突变型；wt：wild-type，野生型。

（四）国产氟唑帕利获批适应证

2020年12月14日，恒瑞医药自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利胶囊在中国获准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA (gBRCA) 突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。氟唑帕利本次获批是基于一项单臂、多中心、Ⅰb期临床研究的结果，该研究共入组113例患者，接受氟唑帕利治疗。截至2019年7月的研究数据表明：氟唑帕利在既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者中，客观缓解率（ORR）高达69.9%，中位无进展生存期（PFS）长达12个月。

氟唑帕利用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、对照III期临床研究目前已完成，初步结果表明，氟唑帕利单药用于复发性卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗，可显著延长患者的无进展生存期。氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌已处于Ⅲ期临床研究阶段。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda