近十年来，随着抗肿瘤免疫疗法地蓬勃发展，部分胸部恶性肿瘤患者获得了长期生存的机会。免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗带来了突破性的进展。该疗法在经治的胸腺癌中初显疗效，但在恶性胸膜间皮瘤中疗效还不确切。目前，免疫治疗在Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗中也获得了成功，并向更早期疾病领域中全面拓展。尽管如此，原发性和获得性耐药仍是影响疗效的主要因素。为此，国际肺癌研究学会（IASLC）专家组就胸部恶性肿瘤中ICI应用的关键性问题进行了讨论，评估现有的循证医学证据并给予指导性建议，同时阐明了未来的治疗策略和研究方向。本文就讨论议题中与临床密切相关的关键性问题进行节选和编译。
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胸部恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂的应用--IASLC专家组建议（上）
胸部恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂的应用--IASLC专家组建议（中）
十二、病毒感染（乙肝、丙肝和HIV）患者
由于ICI可能导致宿主免疫平衡失调而使疾病爆发，合并慢性病毒感染者，如乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）或艾滋病病毒（HIV），常被排除在临床试验之外。全球HCV和HBV的总患病率分别为1.775亿和2.4亿，而该群体ICI治疗的临床数据缺乏，使得ICI在该群体中的应用极具挑战。
抗PD-1药物用于肝细胞癌的临床试验显示疗效与病毒状态无关，未发生HBV/HCV暴发病例。Tio等人报道14例HBV（10例恶性黑色素瘤）和14例HCV患者中，分别有3例对抗PD1或抗PD-L1有客观反应，未发现病毒载量增加等意外毒性。另一项前瞻性观察研究显示，在223例合并HCV的晚期实体瘤患者中，18例（8%）接受ICI治疗的患者均未发生HCV再激活或HCV相关性肝炎，其中包括2例NSCLC患者。Byeon等人的研究显示，在237例接受抗PD-1治疗的NSCLC患者中，14%的患者有HBV感染。ORR为23.1%，ir-AEs的发生率与非HBV患者相似，但≥3级的肝炎AEs在HBV患者中更为常见（12.5%vs1.9%，P=0.0021）。在16例慢性肝炎患者中，有3例患者出现了病毒再激活或复发（未发表数据）。
ICI对合并HIV的癌症患者的疗效有限。Cook等人系统性回顾了73例HIV感染的晚期癌症患者的ICI治疗，其中62例患者接受抗PD-1治疗，6例抗CTLA-4治疗，4例抗PD-1/CTLA-4治疗，1例伊匹木单抗和纳武利尤单抗序贯治疗。NSCLC的总体应答率为30%，黑色素瘤为27%，卡波西肉瘤为63%，这与之前的研究相似，表明HIV病毒状态并不影响ICI的疗效。整体耐受良好，70例患者中有6例（8.6%）观察到≥3级的ir-AEs，而在28例HIV载量阴性的患者中，有26例（93%）仍处于HIV抑制状态。最近，两项前瞻性研究还显示，在包括NSCLC在内的晚期肿瘤中（表6），联合使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，未出现病毒激活且安全有效。在HIV患者中，ICI治疗可能增强HIV特异性免疫，有助于清除抗病毒治疗中的残存病毒，从而突显了ICI在慢性病毒感染患者中的潜在益处。建议进行CD4、CD8监测。
专家观点：目前的数据表明，ICI可能是控制良好的HBV、HCV和HIV患者的一种可行且安全的治疗选择。需要进行前瞻性的临床试验来确定ICI在慢性病毒感染的NSCLC患者中的作用。
表6. ICI治疗合并HIV晚期肿瘤的前瞻性研究
十三、老年患者
半数NSCLC的患者年龄在70岁以上，15%在80岁以上。临床试验较少纳入这部分患者，ICI对该群体的利弊知之甚少。在最近的一项NSCLC的荟萃分析中，年龄并不能预测ICI的生存获益[＜65岁（HR=0.71）vs≥65岁（HR=0.69）]；但此处定义老年人的年龄界限并非最适年龄。在鳞状NSCLC的CheckMate 171试验中，老年患者（≥70岁）队列（n=279）的中位OS为11.9个月，与该研究中全体人群中结果一致。
三项比较帕博利珠单抗与化疗在PD-L1≥1%患者的随机临床试验（KEYNOTE--010、KEYNOTE-024和KEYNOT-042）的合并分析显示，在≥75岁的患者（n=264，其中132例PD-L1≥50%）中，帕博利珠单抗较化疗可显著改善OS[PD-L1≥1%全人群：HR=0.76，95%CI 0.56～1.02；PD-L1≥50%一线治疗人群，HR=0.41（95%CI，0.23～0.73）]，老年和非老年患者1年OS率相当。帕博利珠单抗较化疗发生治疗相关的不良反应（TRAE）较少，ir-AEs在老年和年轻患者中发生率相似。
在评价纳武利尤单抗用于经治的NSCLC的CheckMate 153 ⅢB/Ⅳ期研究中，入组1426例患者，39%年龄在70岁或以上，9% ECOG评分为2。关注的3～5级TRAEs（6%～9%）和3或4级TRAEs（12%～14%）的发生率在各个亚组和整个人群中均相似。中位OS在全体人群（9.1月）和≥70岁患者（10.3月）中相似，但在ECOG为2的患者的较短（4个月）。
多项回顾性研究也揭示了在真实世界中老年患者接受ICI治疗的结果。一项对98例患者（27例患者≥70岁）的研究发现，尽管ir-AEs没有差异，但老年患者的PFS和OS比年轻患者更短。而其他真实世界研究表明，在控制ECOG PS评分后，老年和年轻患者的临床结局并无差异。一项研究（n=175）比较了老年（≥75岁）和非老年患者使用纳武利尤单抗的疗效，发现两者没有差异，在对年龄进行调整后发现PS≥2的患者的生存较差。
专家观点：对于PS较好的老年患者应考虑使用ICI，因其获益和毒性与年轻患者相似。迫切需要在该群体中的前瞻性数据。
十四、肠道微生物和抗生素使用
肠道微生物群可以调节包括肺癌在内的多种恶性肿瘤对免疫治疗的反应。2013年，Lida等人在临床前模型中发现共生菌可以调节肿瘤微环境，提高对CpG-寡核苷酸免疫治疗的反应。Véizou M等人在小鼠和人体上均证实B.thetaiotaomicron或B.Fragilis与CTLA-4阻断剂的疗效有关，而抗生素（ATB）使用在黑色素瘤小鼠模型上会削弱CTLA阻断剂的疗效。同年，Sivan A等人报道了类似的发现：具有不同共生微生物的同基因小鼠其肿瘤生长速度和对抗PD-L1治疗的反应有显著差异，这种差异可以通过粪便移植（FMT）、共居和口服双歧杆菌来消除。然而，患者肠道的定植微生物群比小鼠要复杂得多，差异也大得多。在一项真实世界的研究中，Gopalakrishnan等人调查了接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的肠道和口腔微生物谱，发现对免疫治疗反应良好的患者肠道微生物多样性更高、反刍球菌科/链球菌属细菌更丰富。Routy等人的另一项研究表明，上皮性肿瘤患者中黏液阿克曼氏菌的相对丰度与ICI的反应有关，口服黏液假单胞菌可提高抗PD-1疗效。2019年，陆舜教授团队首次描述了中国NSCLC患者的情况，进一步验证了微生物群多样性可以作为一个潜在的生物标志物来预测抗PD-1的疗效。
现在人们普遍认为，肠道内环境平衡对维持健康非常重要。抗菌药物会暂时破坏肠道微生物群与宿主之间的平衡。在免疫治疗过程中，抗菌药物的使用与较差的生存结局相关。L.Derosa等人回顾了接受抗PD-1/PD-L1单药或联合抗与CTLA-4治疗的患者的抗菌药影响，研究证明，在ICI治疗开始前30天内的抗菌药使用显著缩短NSCLC患者的PFS和OS。Routy等人同样证实，接受抗生素治疗的NSCLC患者的PFS和OS较短。然而，抗菌药物对免疫治疗的不利影响仍知之甚少，且不能排除那些需要抗菌药物的患者本身就是体力状态较差、合并症较高或预后较差的群体（如中央型肺癌）。抗菌药物改变了患者肠道微生物群只是其中一种可能的解释。Chaput N等人的一项使用抗CTLA-4的研究发现，在伊匹木单抗治疗前给予抗菌药物并未影响转移性黑色素瘤患者的基线优势菌群。未来在设计研究之前，必须确定多大剂量的抗生素足以使肠道微生物群失衡，以及失衡可能持续多长时间。尽管机制尚不清楚，仍需强调抗菌药在癌症治疗中的潜在不利影响（表7）。
随着研究进展，肠道微生物群在预测免疫治疗反应以及成为治疗靶点方面的潜力已经得以认识。Tanoue等人最近分离出一个由11个菌株组成的联合体，它们在同基因肿瘤模型中共同作用，诱导IFNγ+CD8 T细胞并增强ICI的疗效。未来，确定这些“有利”细菌是否能在NSCLC患者中引发抗肿瘤免疫反应将十分重要。
专家观点：初步的数据表明，丰富的微生物群多样性可能是NSCLC对PD-1阻断治疗反应有效的潜在生物标志物。在免疫治疗期间使用抗生素会对生存产生不利影响。需要前瞻性研究和精心设计的真实世界研究来进一步证实。
表7. 微生物组和免疫治疗的研究综述
十五、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤和胸腺肿瘤
1. 小细胞肺癌
PD-1/PD-L1检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的作用已经在一线和后线治疗中进行了研究（表8A）。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（IMpower 133试验）或度伐利尤单抗 （CASPIAN试验）联合依托泊苷-铂在两项Ⅲ期随机研究中一致证明是ES-SCLC的有效且可耐受的一线治疗策略。两项试验均显示免疫联合化疗对比化疗中位OS相对改善2～3个月，HR在0.70左右，1年生存率提高10%以上，PFS改善仅见于IMpower 133试验。值得注意的是，PD-L1或TMB均不是预测SCLC的ICI疗效的生物标志物。尽管FDA已批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗可用于SCLC三线治疗，但二线治疗的随机试验得出的阴性结果并不支持在经治的、未选定的人群中使用ICI单药治疗。尽管最初纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在这类患者中显示出抗肿瘤活性，但CheckMate 032试验的随机队列结果显示免疫联合与纳武利尤单抗单药相比OS没有差异。该研究的回顾性探索性分析表明，免疫联合更好疗效仅限于高TMB患者亚组中，因此需要在进行前瞻性大样本量研究来验证（CheckMate 331，CheckMate 451）。最后，现有的证据表明迫切需要开展基于生物标志物筛选的SCLC研究，将有助于选择从免疫治疗中临床获益更大的SCLC患者（表8A）。
2. 恶性间皮瘤
为明确ICI单药或联合在晚期恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者中的作用 ，目前已开展多项试验（表8B）。
以PD-（L）1轴为靶点的不同药物单药用于一线化疗失败后的MPM已经观察到了良好的效果。然而，这些鼓舞人心的结果在最近的一项Ⅲ期试验中并未得到证实。该试验将帕博利珠单抗与标准二线化疗进行对比，发现两组生存期无显著差异。抗PD1/PD-L1+抗CTLA-4的联合治疗在解救治疗中成为一种安全有效的策略，正如MAPS2试验所示，接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的患者中有1/3的患者在2年时仍存活。基于以上证据，NCCN推荐ICI可用于MPM二线治疗。目前一项随机Ⅲ期试验（CheckMate 743）正在招募初治的MPM患者。Ⅱ期单臂的DREAM研究的初步结果显示，在铂类化疗的基础上加用度伐利尤单抗，1年生存率可达65%。目前多个随机试验正在评估免疫-化疗联合在MPM前线的效果，结果拭目以待。由于MPM中PD-L1表达和TMB均较低，基于生物标志物选择的联合策略是未来临床研究的真正挑战。
3. 胸腺上皮性肿瘤
胸腺上皮性肿瘤（TET）十分罕见（0.15～0.32例/百万），胸腺癌（TC）约占TET的10%～15%。对于不可切除或复发性胸腺癌，含铂双药化疗是首选的一线治疗，目前没有标准的二线治疗。在TET中，TC的PD-L1表达率为36%～75%，但PD-L1表达的预后和预测价值仍存在争议。四种不同抗体（SP142、SP263、22C3和28-8）的PD-L1染色在TC中高度一致，这一证据促使人们评估免疫疗法在TET中、尤其是TC中的作用，因为自身免疫性疾病在TC中并不常见（表8C）。总体而言，经治的TET患者的ICI的RR为20%，中位PFS为4个月，PD-L1的表达与疗效之间存在相关性。
专家观点：在广泛期小细胞肺癌中，ICI联合化疗一线治疗是目前临床上新的合理的治疗，但获益有限。小细胞肺癌各亚型对治疗的反应不同，以及当前治疗获益的有限，突显了探索新的生物标志物指导下的治疗策略和组合的迫切需要。ICI在恶性胸膜间皮瘤中的作用在很大程度上仍不明确，且有前景的关键性数据只有部分能通过随机研究得到证实，在MPM中确定ICI获益的人群尤为重要。ICI在TET中显示出有希望的活性，但需要在前瞻性研究中进一步验证。
表8. ICI对其他胸部恶性肿瘤的疗效
十六、免疫-肿瘤领域新的药物和治疗策略
尽管ICI使晚期NSCLC患者获得长期生存的机会，但原发性和继发性耐药常导致治疗失败。目前正在开发新的药物和/或策略来克服耐药，这些方法可以大致分为五类：
1. 靶向PD-（L）1以外的免疫检查点。原理上，在抗原识别和激活T细胞受体/MHC复合物后，需要共刺激和共抑制信号。调控共刺激信号（例如OX40、CD40、CD70、ICOS、CD137）或共抑制信号（例如LAG3、TIM3、TIGIT、JAK、STAT3）通路的药物相继被开发出来。在早期试验中已初显疗效，几项Ⅲ期试验已经计划进行。此外，NK细胞参与的免疫检查点调节（如NKG2A）也在探索中。
2. 调节微环境的“免疫代谢”。正在探索几个靶点（例如IDO、CD73等），从而调节某些化合物（色氨酸、腺苷）的活性以限制T细胞活性，最终减少免疫耐受。几种药物正在开发中，主要是与ICI联合治疗，结果令人鼓舞。
3. 通过靶向DNA修复途径或新一代疫苗，提高对肿瘤相关抗原的免疫应答（使冷肿瘤变热）。不同的疫苗（例如，树突状细胞疫苗、肽疫苗、DNA/RNA疫苗、溶瘤病毒）均已被研究过。由于单独用药疗效有限，主要是与ICI或其他免疫调节剂联合使用。
4. 通过体外修饰、扩增和回输高活性的工程T细胞。最著名的例子是嵌合抗原受体（CAR）T细胞，但也可以使用其他方法（例如，肿瘤抗原特异性TCR）。这一方法在癌基因成瘾性肿瘤 （例如EGFR突变，ALK重排）或表达其他特异性靶点的胸部疾病（例如间皮素，ROR1，MUC） 中的发展极具吸引力。到目前为止，已经报道了一些令人鼓舞的临床前和临床结果。
5. 克服宿主的“免疫破坏”特性。与宿主相关的多个因素会影响ICI的活性（例如类固醇、抗生素使用等）。调节肠道微生物群的构成（通过抗生素、粪便移植）也很重要，这将有助于在多个水平上增强先天性免疫和获得性免疫。
专家观点：研究人员和制药公司应推动上述五个方面的研究：靶向PD-L1以外的免疫检查点，调节微环境的“免疫代谢”，通过靶向DNA修复途径或新一代疫苗来改善针对肿瘤相关抗原的免疫反应（使“冷”肿瘤“热”起来），设计高活性的T细胞，以及克服宿主的“免疫破坏”特性，包括微生物菌群调控。
Remon J, Passiglia F, Ahn MJ, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol 2020;15(6):914-947.
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