近十年来，随着抗肿瘤免疫疗法地蓬勃发展，部分胸部恶性肿瘤患者获得了长期生存的机会。免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗带来了突破性的进展。该疗法在经治的胸腺癌中初显疗效，但在恶性胸膜间皮瘤中疗效还不确切。目前，免疫治疗在Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗中也获得了成功，并向更早期疾病领域中全面拓展。尽管如此，原发性和获得性耐药仍是影响疗效的主要因素。为此，国际肺癌研究学会（IASLC）专家组就胸部恶性肿瘤中ICI应用的关键性问题进行了讨论，评估现有的循证医学证据并给予指导性建议，同时阐明了未来的治疗策略和研究方向。本文就讨论议题中与临床密切相关的关键性问题进行节选和编译。
一、文献检索与研究选择
对Medline/PubMed，Embase数据库和Cochrane图书馆截至2019年10月的文献进行检索。检索关键词包括: 肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤、胸腺、免疫治疗、PD-1/PD-L1、CTLA-4、免疫检查点抑制剂、化疗。文献检索限定为以英文发表的人体研究和国际肺癌研究学会（IASLC）专家组选择的相关试验。2018和2019年在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，以及世界肺癌大会（WCLC）和在ESMO免疫肿瘤学大会收录的摘要也纳入分析。IASLC专家组基于现有的科学证据提出专家观点。
二、免疫检查点药物的最大生物有效剂量和最大耐受剂量
专家观点：药代动力学数据和暴露-反应曲线表明ICI平台剂量与按mg/kg剂量具有相当的风险-收益情况，因此获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。然而，应该注意的是，使用固定剂量而非根据患者体重的个体化剂量会导致25%～40%的药物超量，因此治疗成本增加了25%。准确的、设计良好的药物经济学研究显然十分必要。
三、ICI在NSCLC一线治疗中的临床研究（表1）
表1. 晚期NSCLC患者一线ICI治疗的临床研究
1. 有生物标志物选择的临床试验
目前PD-L1表达已成为NSCLC一线ICI治疗选择的主要标志物。Blueprint Ⅱ期研究显示，5种用于评估PD-L1表达的IHC检测方法中有3种肿瘤细胞染色高度一致（22C3、28-8和SP263），而SP142阳性率较低，73-10灵敏度较高。
（1）PD-L1：对于PD-L1阳性的患者，在CheckMate 026或IMpower 110试验中，一线使用纳武利尤单抗或阿替利珠单抗对比化疗无生存获益，阿替利珠单抗仅能改善PD-L1高表达患者的生存。而在KEYNOTE-042试验中，同样的人群，帕博利珠单抗单药较化疗显著改善总生存（OS），获益主要来源于PD-L1高表达（≥50%）人群。以PD-L1≥50%为阈值，一线帕博利珠单抗较化疗显示出实质性的获益；在回顾性分析中，帕博利珠单抗一线治疗结果随着PD-L1的表达升高而更好，这表明PD-L1的表达水平对治疗选择以及试验解读均有意义。在MYSTIC试验中，度伐利尤单抗单药或联合tremelimumab对比化疗均未能显著改善PD-L1阳性（PD-L1≥25%）患者的生存。
（2）肿瘤突变负荷（TMB）：组织TMB（tTMB）是ICI无进展生存（PFS）的预测生物标志物。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比含铂化疗的CheckMate 227研究中，联合组较化疗显著改善高tTMB人群（≥10Mut/Mb，占44.2%）的PFS（7.2 vs.5.5个月，HR=0.58，75%CI：0.41～0.81）和客观缓解率（ORR：45.3% vs.26.9%），而在低tTMB（＜10Mut/Mb）患者中两组无显著差异（HR=1.07，95%CI 0.84～1.35）。最近，这项研究的共同终点OS已经达到：与化疗相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗对比化疗可显著改善OS（17.2 vs. 12.2个月，HR=0.62；95%CI：0.48～0.78）。但在不同tTMB人群中HR没有差异（高：HR= 0.68，95%CI：0.51～0.91；或低：HR=0.75，95%CI：0.59～0.94），因此tTMB作为生物标志物的预测作用受到质疑。MYSTIC试验的回顾性探索性分析中，度伐利尤单抗联合tremelimumab对比化疗仅对高血液TMB（bTMB，定义为＞16Mut/Mb或≥20Mt/Mb）的患者有生存获益。前瞻性的BFIRST试验报道高bTMB（≥16Mut/Mb）较低bTMB者，使用阿替利珠单抗治疗具有更高的ORR和更长的PFS和OS。验证性Ⅲ期试验（BFAST，NCT03178552）目前正在进行中。Ⅲ期NEPTUNE试验在TMB≥20mut/Mb的主要分析人群中，度伐利尤单抗+tremelimumab对比化疗未能改善OS。因此，在缺乏对生存的前瞻性验证的情况下，TMB的预测作用仍具挑战。相较之下，近期报道认为高TMB可能是ir-AEs风险的潜在生物标志物。但其中可能存在偏倚，因为高TMB与缓解率相关，这些患者的治疗时间可能更长，潜在地增加了ir-AEs的发生率。
专家观点：目前，PD-L1高表达（≥50%或以上）是一线免疫单药治疗的唯一标准预测标志物。需要确立定义和阈值明确且可重复的生物标志物，并有必要进行前瞻性研究，以评估PD-L1、tTMB、bTMB或任何其他标志物在ICI联合治疗疗效的预测作用。
2. 无生物标志物选择的临床试验
KEYNOTE-021试验是首个证实在非选择人群中帕博利珠单抗联合化疗对比化疗可显著改善疗效（ORR：56.7%vs30.2%，PFS：24.0个月vs9.3个月；OS：NR vs21.0个月）的Ⅱ期随机试验。该结果在Ⅲ期KEYNOTE-189试验所有PD-L1亚组甚至PD-L1阴性亚组中均得到验证，而与tTMB无关。同样人群中进行的其他Ⅲ期一线免疫联合化疗对比化疗的试验还有IMpower 132（培美曲塞-铂）和IMpower 130（白蛋白紫杉醇-铂），以及将卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗（BCP）与卡铂-紫杉醇-阿替利珠单抗（ACP）或卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗-阿替利珠单抗 （ABCP）进行比较的三臂IMpower 150。ABCP较BCP可以显著改善生存，但ACP与BCP相比较，差异无统计学意义（HR=0.88；95%CI 0.78～1.08；P=0.2041）。在鳞癌中，IMpower 131试验显示化疗基础上增加阿替利珠单抗仅能改善肿瘤PD-L1高表达者的生存。而在KEYNOTE-407研究中，无论PD-L1表达如何，化疗联合帕博利珠单抗对比化疗均能显著改善结局，基于此，帕博利珠单抗联合化疗成为唯一被批准用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的联合治疗。CheckMate 227试验（part 2）评估将纳武利尤单抗添加到非鳞状NSCLC患者一线含铂化疗中，未能达到OS获益的主要研究终点。最后，包括全组织类型和全PD-L1表达水平的两项Ⅲ期临床试验据报道已经达到了主要研究终点：CheckMate-9LA试验（NCT03215706，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+含铂化疗vs化疗）和POSEIDON试验（NCT03164616，化疗+度伐利尤单抗+/-伊匹木单抗vs化疗）。
专家观点：虽然证据表明，无论PD-L1表达如何，在晚期NSCLC的一线治疗中，免疫联合化疗优于单纯化疗；但尚无证据表明在PD-L1高表达（≥50%）的患者中，ICI联合化疗优于单纯ICI。不鼓励在有药可治的驱动基因阳性肿瘤中先使用ICI。对晚期患者，在缺乏常规基因突变完整信息（至少需要明确EGFR、ALK、ROS1和BRAF状态）的情况下不应该开始ICI治疗。
四、ICI的长期生存
PD-1轴抑制剂使约15%的晚期NSCLC患者获得长期生存。4项评估PD-1轴抑制剂的试验已获得5年的OS数据。在CheckMate 003试验中，129例经治晚期NSCLC患者使用纳武利尤单抗单药治疗2年，至少随访75个月，6年生存率为15%，5年PFS率为5.3%。在22例（17.1%）肿瘤缓解（RECIST v1标准）的患者中，中位缓解持续时间为19.1个月，其中50%在5年后仍持续有效。在CheckMate 057和017合并分析中，至少随访50个月，427例接受纳武利尤单抗治疗的患者的5年生存率为13.4%，5年PFS率为8%。84例肿瘤缓解（RECIST v1.1 标准）的患者中，中位缓解持续时间为19.9个月，其中32.2%在5年后仍持续有效。在Ⅰ期KEYNOTE- 001试验中，101例初治和449例经治的患者接受帕博利珠单抗治疗后，至少随访60.6个月，5年生存率分别为23.2%和15.5%。在42例初治的应答者和103例经治的肿瘤缓解患者[免疫相关反应标准（irRC）]中，中位缓解持续时间分别为16.8个月和38.9个月，其中43%和59%的缓解者在5年时仍存活和有效。在这些试验中，与PD-1轴抑制剂治疗相关的迟发性毒性很少见，在CheckMate 057和017试验中报告了1例3～4级治疗相关不良反应（tr-AEs），在KEYNOTE-001试验中有3例≥3级tr-AEs（高血压、糖耐量异常和超敏反应；均为3级并已缓解）。ICI治疗后肿瘤缓解与PD-L1表达和OS的显著改善相关。
专家观点：在PD-L1未选择人群，ICI二线和一线治疗的5年生存率分别为15%和23%。PD-L1表达和ICI应答是正性预后因素。在兼顾疗效-毒性的情况下，需要真实世界数据来证实这些结果。
五、放射治疗与ICI
放射治疗对免疫治疗既有促进又有抑制的作用：一方面可以促进趋化因子和肿瘤抗原的释放增强免疫；另一方面也可以吸引免疫抑制细胞进入肿瘤微环境。放疗还可在放射野外发挥抗肿瘤免疫作用，即远隔效应。
PACIFIC研究是首个评估不可手术局部晚期NSCLC同步放化疗后度伐利尤单抗/安慰剂巩固治疗1年疗效的随机Ⅲ期临床研究。在713例患者中，度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂显著延长PFS（17.3 vs. 5.6个月，HR=0.51；95%CI 0.41～0.63%）和OS（未达 vs. 28.7个月，HR=0.68；99.73%CI 0.47～0.997）。生存获益在末次放疗14天内开始度伐利尤单抗治疗的患者中尤为明显，表明尽早开始免疫治疗预后更好。几乎所有预设的亚组都观察到了OS的获益。然而，在292例PD-L1≤25%的患者中，死亡的HR为0.92（95%CI，0.63～1.34），而301例接受卡铂先前化疗的患者死亡的HR为0.86（95%CI，0.60～1.23）。在事后探索性亚组分析中，肿瘤PD-L1表达阴性（≤1%）的148例（21%）患者中，进展和死亡的HR分别为0.73（95%CI 0.48～1.11）和1.36（95%CI 0.79～2.34）。因此，度伐利尤单抗对PD-L1阴性的NSCLC患者的临床获益目前仍有争议，需要进一步的研究来评估ICI在PD-L1＜1%的肿瘤中的作用。
不同的研究也正在评估ICI与放疗同时进行这一治疗策略。NICOLAS试验表明，21例患者至放疗后3个月的随访期结束时并未出现≥3级肺炎，无预期外或增加的毒副反应。多项关于回顾性和前瞻性研究表明，放疗联合ICI的远隔效应增加。
在局部消融治疗（包括手术或立体定向放射治疗）后对寡转移（≤4个转移部位）的NSCLC患者进行帕博利珠单抗治疗的Ⅱ期试验中，PFS达19.1个月，且不良反应可耐受、生活质量无下降。在晚期NSCLC患者中进行的帕博利珠单抗加或不加立体定向放疗的随机Ⅱ期试验尽管未能达到预设的研究终点（ORR：50%vs20%），但仍结果仍令人鼓舞: 总有效率（36%vs18%）、中位PFS（6.6vs1.9个月）和中位OS（15.9vs7.6个月）。有必要在Ⅳ期NSCLC患者中开展ICI联合或不联合放疗的前瞻性随机Ⅲ期试验，还应进一步评估放疗的最佳顺序、范围、体积、剂量和分割。
专家观点：放疗联合免疫是提高患者生存率的重要策略。度伐利尤单抗是局部晚期NSCLC同步放化疗后的标准巩固治疗，但还需要更多有力的临床证据来进一步确定不可切除ⅢA/B期NSCLC患者的最佳治疗模式。ICI联合局部消融治疗值得进一步研究。
六、治疗期限
ICI的治疗期限在Ⅲ期临床试验中从2年到至疾病进展各不相同，在某些试验中ICI治疗直至失去临床获益。两项Ⅰ期临床试验中分别使用纳武利尤单抗至疾病进展和帕博利珠单抗最长2年，长期生存获益无差别，5年OS均达到了15%。而CheckMate 153试验的探索性分析表明，纳武利尤单抗持续使用较固定1年时间可以延长无进展患者的PFS（HR=0.42；95%CI 0.25～0.71）和OS（HR=0.63，95%CI 0.33～1.20），且生存获益不论治疗最佳反应如何均可见。虽然研究设计没有足够的效能来检验疗效（主要终点是安全性），但这些结果表明，无论临床和影像学获益如何，在1年后停止纳武利尤单抗治疗都会增加复发的风险。在KEYNOTE-024试验中，帕博利珠单抗治疗转移性NSCLC患者的最长时间为2年。相反，PACIFIC研究显示在局部晚期NSCLC中仅用度伐利尤单抗巩固治疗1年可使生存显著获益。停止治疗的主要风险之一是疾病复发和缺乏有效后续治疗。晚期患者在完成ICI最大治疗周期数后停药，进展时用ICI再挑战约70%患者再次获益，但获益似乎仅限于停止治疗后1年进展以及既往对ICI有反应的患者，其他情况下ICI再挑战的证据仍然很少。
Ⅲ期临床试验缺乏关于延长ICI治疗生存者的数据，再加上高昂的治疗成本，使得免疫治疗的可持续性受到挑战。医生在临床实践中对于何时以及以何种方法（影像学、病理学）决定停止ICI正面临着新的挑战。
专家观点：ICI治疗在临床实践中的最佳持续时间仍然有待解决。何时以及以何种方法（影像学、病理学）决定停止ICI尚不清楚。目前的证据表明，对于ICI获益的转移性NSCLC，2年是最有力的推荐治疗期限；而对于局部晚期NSCLC，放化疗后1年的免疫治疗巩固治疗是标准治疗。
未完待续，下接：【JTO】胸部恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂的应用--IASLC专家组建议（中）
Remon J, Passiglia F, Ahn MJ, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol 2020;15(6):914-947.
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