近十年来，随着抗肿瘤免疫疗法地蓬勃发展，部分胸部恶性肿瘤患者获得了长期生存的机会。免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗带来了突破性的进展。该疗法在经治的胸腺癌中初显疗效，但在恶性胸膜间皮瘤中疗效还不确切。目前，免疫治疗在Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗中也获得了成功，并向更早期疾病领域中全面拓展。尽管如此，原发性和获得性耐药仍是影响疗效的主要因素。为此，国际肺癌研究学会（IASLC）专家组就胸部恶性肿瘤中ICI应用的关键性问题进行了讨论，评估现有的循证医学证据并给予指导性建议，同时阐明了未来的治疗策略和研究方向。本文就讨论议题中与临床密切相关的关键性问题进行节选和编译。
接上篇（点击查看）：胸部恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂的应用--IASLC专家组建议（上）
七、早期疾病中ICI的应用
1. 新辅助免疫治疗+/-化疗临床试验
在临床前模型中，新辅助ICI较化疗能改善生存并减少肺转移的发生。几项研究已经评估了新辅助ICI治疗NSCLC的可行性和安全性，包括Forde等人对纳武利尤单抗单药新辅助治疗的重要研究，以及Ⅰ期MK3475-223、Ⅱ期LCMC3和IONESCO（NCT03030131）分别评估帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的研究。NEOSTAR Ⅱ期试验评估了纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为早期NSCLC的新辅助的策略。最近，抗PD-1抗体sintilimab在相同人群中也进行了尝试（表2）。这些试验最具挑战之处在于使用主要病理反应（MPR，定义为新辅助治疗后残余存活肿瘤≤10%）作为疗效的替代终点。MPR是在新辅助化疗中提出的概念，其作为免疫治疗疗效的替代标志物的价值仍未确定。近年来病理反应标准也在不断发展以规范免疫治疗后的病理评估。在PD-1阻断后有MPR的肿瘤中，发现了PD-1阳性CD8+T细胞的新浸润，这一结果与PD-L1适应性上调机制一致。新辅助ICI研究报道MPR在17%～45%，病理完全缓解（pCR）在5%～29%（表2）。RECIST标准无法正确反映ICI的疗效，因为仅7%～22%的病例有客观缓解。
值得注意的是，ICI新辅助进展的风险不到10%，90%的肿瘤被切除。但最近，未发表的IONESCO试验由于术后死亡人数过多而停止。PD-L1或TMB作为预测生物标志物的作用仍有争议。MPR与PD-L1表达和TMB的关系在不同研究中结论不一致。
联合治疗方面，尽管NEOSTAR的研究表明免疫治疗联合（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）比单药治疗有更高的MPR和pCR，但联合的确切作用仍有待解决。基于免疫联合化疗的协同作用，该策略也在早期NSCLC的新辅助治疗进行了试验（表2）。尽管样本量有限，NADIM研究（纳武利尤单抗+紫杉醇/卡铂3个周期-手术-术后纳武利尤单抗治疗1年）和Shu等人的研究（阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇/卡铂4个周期-手术）数据表明，免疫-化疗联合较单纯免疫治疗具有更高的MPR（高达83%）和pCR（高达59%）。且无论PD-L1表达如何联合治疗均可获得MPR。在NADIM研究中，意向治疗人群中位随访17个月，18个月的PFS率和OS率分别为81%和91%。现正进行多项Ⅲ期临床试验以评估ICI和不同含铂双药化疗新辅助治疗策略的作用（表3）。
免疫新辅助治疗挑战之一是影像学评估具有局限性，因为假性进展可能存在，如在NEOSTAR研究中约22%患者出现淋巴结免疫耀斑（nodal immune flares）现象，需要在根治性手术被排除前进行病理评估。另一个挑战是寻找最佳生物标志物指导个体化新辅助治疗。此外，新辅助ICI+化疗术后继续ICI治疗可能会受到质疑，特别是在那些肿瘤消退有限或没有消退的患者中。
表2. 早期NSCLC ICI或联合化疗的新辅助治疗临床研究
表3. 正在进行ICI或联合化疗的新辅助治疗临床研究
2. 辅助免疫治疗临床试验
肿瘤疫苗是早期NSCLC中研究最多的免疫治疗策略。晚期肿瘤往往表现为强大的免疫逃逸微环境，在疫苗接种后会抑制T细胞介导的免疫反应；与此不同，早期疾病根治性手术可减少全身免疫抑制分子的释放，从而能够在接种疫苗后产生针对残留病灶的更有效的免疫反应。尽管理论可行，疫苗即便是在早期NSCLC，如MAGRIT试验，疗效也不尽如人意，这表明目前的疫苗配方引发的免疫反应太弱，无法在NSCLC中转化为有意义的临床获益。肿瘤手术应激可破坏其他免疫途径，使机体处于免疫抑制状态，这为新型疫苗治疗策略和术后ICI的治疗提供了依据。
目前尚无关于NSCLC完全性切除术后ICI疗效和安全性的临床数据。然而，在黑色素瘤中ICI辅助治疗是可耐受的，且改善了无病生存（DFS）。Ⅲ期临床试验正在评估NSCLC患者ICI辅助治疗。超过4500例ⅠB～ⅢA期NSCLC术后患者，无论PD-L1状态如何，将被随机分成3组，分别接受为期1年的ICI、安慰剂（PEARLS和BR31试验）或观察（ANVIL和IMpower-010试验）。这些试验中最常用的主要研究终点是DFS。治疗依从性、缺乏预测生物标志物以及以DFS而非OS作为主要终点，是这些试验的潜在问题。此外，与依从性、治疗成本和毒性密切相关的最佳ICI辅助治疗期限也是一个挑战。
专家观点：目前，在临床试验和临床实践中均没有关于如何处理和评估新辅助治疗后的肺癌切除样本的既定指南。病理反应程度，包括MPR或 pCR也缺乏准确的定义。IASLC将发布新辅助治疗后切除标本的病理评估建议。可切除NSCLC正在进行的新辅助靶向治疗和免疫治疗研究是唯一信息来源，IASLC强烈建议和推动建立一个国际数据库，以收集统一的临床和病理信息，多方合作以确定长期生存的替代终点。
八、超进展
超进展疾病（HPD）是免疫治疗开始后肿瘤一种快速和侵袭性的进展（PD）模式。HPD于2016年首次被描述，后来在几种肿瘤类型中被报道，频率各不相同（3.8%～37.3%）。
HPD定义还尚未达成共识。在所有研究中，定义HPD的主要标准包括肿瘤生长率（TGR）和肿瘤生长动力学（TGK）变化。临床参数，如治疗失败时间（TTF）、肿瘤负荷或新病变出现也常用于定义HPD。不同的回顾性研究已经明确一部分侵袭性进展患者预后不良，提出了ICI治疗后加速进展的假说。
Ferrara等人首次报道在406例NSCLC接受ICI治疗患者中发生了HPD，定义为进展≥50%ΔTGR。HPD发生率为13.8%，预后较差。值得注意的是，在接受化疗的对照队列中，HPD为5%，这表明在ICI治疗中HPD可能会更高发。Kim等人报道了263例NSCLC患者不同HPD定义标准（TGR、TGK、TTF）的比较。当采用TGR/TGK标准，HPD发生率为21%，且预后更差。而若基于TTF的定义，HPD发生率增加到37%。
明确HPD发病原因和机制对于在ICI治疗前和治疗中识别易感人群和区分HPD与其他非典型临床反应可能至关重要。然而，现有证据有限。Lo Russo等人报道了首个免疫学假说，认为ICI与Fc受体结合可能将微环境转变为以M2样巨噬细胞为主的免疫抑制状态，但这还需要更深入研究。
有报道认为其他进展模式可能成为HPD的替代指标，如快速进展（FP），定义为6周内长径总和较基线增加≥50%和12周内早期死亡（ED），两者发生率在阿替利珠单抗治疗中分别为4.7%和5.6%。Ferrara等人就队列中406例患者的FP、ED和HPD进展模式进行分析发现FP/ED占HPD的11%，且与侵袭性强和预后差相关，提示FP和ED不能替代HPD。
探索性研究提出了一些预测生物标志物，但尚缺乏与HPD显著相关的临床、分子或免疫表型。肿瘤相关标志物如高肿瘤负荷、某些基因改变（EGFR改变、STK11突变、MDM2/4扩增）或宿主相关标志物如外周血细胞（CD8+T记忆淋巴细胞）、炎症参数（高dNLR、LDH）和组织微环境（TAM）与HPD有关，但尚需进一步研究验证。
专家观点：HPD是一种临床现象，在免疫治疗中更易发生，并与基线多部位转移和更差的生存（3.4月）相关，这表明免疫治疗对部分NSCLC患者有不利影响。还需要进一步的研究来明确HPD的分子特征以及肿瘤微环境中特定细胞在HPD中潜在的作用。
九、原发性和获得性耐药
对ICI耐药机制的转化性研究发现原发耐药（定义为无影像学的客观反应和治疗时间＜6个月）和获得性耐药（有客观反应或治疗持续时间≥6个月）既有区别又有共同特征。表4概述了迄今报道的敏感和耐药的决定因素。
表4. NSCLC中ICI治疗的敏感和耐药因素
1. 原发性耐药
约80%未经选择的晚期NSCLC患者对单药PD-（L）1阻断无客观反应。PD-L1表达缺失是ICI原发性耐药的生物标志物。近期数据表明，PD-L1表达90%～100%的肿瘤对抗PD-1单药治疗的ORR达60%，而PD-L1表达为0%的肿瘤ORR＜10%。靶标/全外显子组测序评估的高TMB（克隆新抗原负荷）与抗PD-1应答有关，而低TMB或低克隆新抗原负荷与原发性耐药相关。某些致癌基因驱动的肿瘤，包括ALK融合和EGFR突变，与PD-1通路阻断的低应答率（＜5%）有关。携带PBRM1突变或DNA修复基因改变的肿瘤与ICI获益有关。此外，特定的共突变，如前述STK11，也与ICI耐药相关。影响肿瘤免疫微环境的其他基因的罕见改变也可能与原发性或获得性耐药有关，这些基因改变包括干扰素-γ、JAK途径、PTEN和β2M（表4）。除了肿瘤特异性因素外，与ICI原发性和获得性耐药相关的宿主因素还包括类固醇使用、肠道微生物群或抗生素使用。
很明显，在预测ICI耐药性方面，肿瘤免疫、基因组和宿主之间的相互作用十分复杂，最终需要综合上述因素来指导临床决策。
2. 获得性耐药
虽然许多ICI无效的肿瘤在免疫上是“冷”（免疫细胞浸润最少）肿瘤，但对于最初对免疫治疗有反应或长期稳定的肿瘤却并非如此。在这类患者中，免疫系统通过ICI治疗已经能够识别和清除肿瘤细胞，然而，与细胞毒和靶向治疗一样，由于免疫原性新抗原丢失、替代免疫检查点上调、涉及干扰素信号通路或抗原呈递的基因突变以及腺苷通路信号增强，肿瘤可能出现获得性耐药。与EGFR TKI获得性耐药的几种机制主导不同，我们越来越清楚地认识到ICI获得性耐药可能是由多种竞争途径中任一条导致，这使得克服ICI耐药极具挑战。到目前为止，在临床试验中ICI进展后给予联合治疗获得的差强人意的结果也证明了这一点。局部治疗可能是ICB治疗后寡进展的可选策略。
此外，正在开发早期识别获得性耐药的新方法，其中循环肿瘤DNA的动态变化尤为值得关注。通过进一步验证，可以对耐药肿瘤采取强化治疗策略（例如，对PD-L1≥50%的肿瘤在帕博利珠单抗的基础上联合化疗），并减少因无效治疗的长期暴露而导致的毒性。
有必要进一步深入了解原发性和获得性耐药机制，以合理开展联合治疗克服耐药的临床研究。
专家观点：阐明ICI治疗的原发性和获得性耐药机制是当前主要挑战。随着NGS技术的广泛应用和新的中-高通量技术的不断发展，迫切需要计算机工具来分析和可视化这些异构数据。未来几年将产生大量数据，这些已发表的ICI治疗临床研究所得到的基因组/免疫基因组数据应贮存在集中式数据库以供广大研究人员访问和使用。
十、激素对疗效的影响
由于类固醇激素具有免疫抑制作用，因此肺癌ICI临床研究将接受泼尼松≥10mg/d的患者排除在外。现有证据表明，临床上用于ir-AEs的暂时性和治疗中的类固醇激素不会对患者的生存结果产生负面影响。而在ICI开始时给予基线类固醇激素是否会降低疗效仍具争议。在一项回顾性研究中，接受ICI单药治疗的90/640（14%）例患者中，＞10mg/d泼尼松对比不使用或≤10mg/d具有明显缩短的PFS（HR=1.31，P=0.03）和OS（HR=1.66；P=0.001）。这一发现与其他报道一致，表明激素对ICI疗效有不利影响。然而，激素在治疗癌症相关症状（包括呼吸困难、恶病质、疲劳和脑转移）的临床实践中有广泛使用，这就提出了激素在ICI治疗基线时使用是否具有潜在预后和/或预测作用。基于此，另一项真实世界研究最近在93/650（14.3%）例接受ICI治疗的晚期NSCLC患者中比较了泼尼松＞10mg/d和≤10mg/d的疗效，同时根据激素使用的原因进行分层。结果证实皮质类固醇用于姑息治疗时对ICI有不良影响（OS：2.2vs11.2月；HR=2.38；95%CI 1.78～3.19；P=0.001），而用于癌症无关适应证时生存没有显著差异（10.7vs11.2月；HR=0.93；95%CI 0.59～1.48；P=0.77）。这些数据表明，激素对ICI疗效的负面影响可能主要与姑息治疗的患者本身预后不良有关。但是，回顾性的研究设计、有限的样本量和人群的异质性限制了结论的可靠性。
专家观点：短期使用类固醇治疗ir-AEs不会影响ICI的疗效。总体而言，目前的数据不支持将正在接受类固醇治疗的患者排除在ICI治疗之外，也不支持在免疫治疗开始时必须停止类固醇治疗。强烈建议临床上根据患者情况个体化使用类固醇激素。
十一、自身免疫性疾病患者
由于在临床前模型发现抑制免疫检查点通路对自身免疫性疾病（AID）有一定影响，同时考虑到对免疫激活存在潜在风险，如AID症状恶化（耀斑）或新的自身免疫表现的发生以及ir-AEs风险的增加，ICI临床试验将AID患者排除在外。NSCLC中AIDs的患病率为14%，最常见的是类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性肌痛。值得注意的是，最近的一项研究表明，基因预测的AID不是肺癌的危险因素，NSCLC中的AID与肺癌特异性和全因死亡率无相关性。
在真实世界中，接受ICI治疗的晚期NSCLC患者中高达22%的患者有AID病史。但是，ICI对合并AID的患者的疗效和安全性数据仍然有限，因为在这些队列中，无症状和无生命威胁的AID患者（如无需特殊治疗的风湿病、皮肤病和内分泌疾病）也均入组接受ICI治疗（表5）。安全性方面，AID患者的ir-AEs发生率较高，但大多是轻微、可控，且很少导致ICI永久停药。≥3级ir-AEs的发生率与报道的非AID人群相似，有时与AID耀斑相关（25%～47%）。在伴有AID的NSCLC患者中，≥3级ir-AEs的发生率和停药率分别为11%和14%，略高于临床试验报道的发生率。疗效方面AID与非AID两组人群相似，在NSCLC队列中的应答率为22%，在包括NSCLC在内的泛癌种队列中的应答率可高达39%。AID和非AID人群的PFS和OS相似，但活动性AID患者的生存期较短。对于有症状的AID患者，ICI治疗对预后的负面影响尚不清楚。最近有报道称，NSCLC患者合并需治疗的癌症无关性疾病，基线使用激素对ICI并未产生不良影响。对合并AID患者的ICI治疗的前瞻性研究正在进行中（NCT03656627，NCT03816345）。
专家观点：目前的证据表明，NSCLC合并无生命威胁静止期自身免疫性疾病（AID）的患者可以使用ICI，需密切监控。现有证据不能外推到严重或特定亚型AID的患者中。
表5. ICI治疗合并AID的肿瘤患者
未完待续，下接：【JTO】胸部恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂的应用--IASLC专家组建议（下）
Remon J, Passiglia F, Ahn MJ, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol 2020;15(6):914-947.
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