近年，HER2阳性乳腺癌的新药和新的治疗理念不断涌现，在大大改善这一预后不良乳腺癌亚型临床结果的同时，治疗毒性也在不断减少。T-DM1在国外已应用多年，2020年登陆中国，为中国患者带来了新的不可替代的治疗选择。2020年4月24日北京乳腺病防治学会线上举办了“T-DM1在早期乳腺癌治疗中的现状与展望”会议，邀请到加拿大麦吉尔大学的Jean-Francois Boileau教授、中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈小松教授、哈尔滨医科大学附属第二医院张建国教授等多位专家，就T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的应用与思考进行了深入探讨。
T-DM1在HER2阳性乳腺癌中的应用探索
首先由Jean-Francois Boileau教授分享了T-DM1在HER2+早期乳腺癌中的应用。Boileau教授提到，人们最初认识到T-DM1的治疗作用是在EMILIA研究中，T-DM1作为转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗，与当时的标准治疗拉帕替尼+卡培他滨对比，T-DM1治疗患者的总生存（OS）获益更明显，毒性作用如血小板减少和肝酶升高均在预期之中，且明显少于标准治疗。据此T-DM1成为转移性HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准。
鉴于T-DM1在转移性HER2阳性乳腺癌治疗中低毒、高效的特点，临床研究人员遂产生了将其引入新辅助治疗的想法。T-DM1的新辅助治疗研究——KRISTINE研究的结果显示，化疗组的pCR率高于T-DM1组。长期数据中，次要终点EFS也是化疗组更优。不过值得注意的是，化疗组和T-DM1组之间的EFS差值为7%，其中6.7%发生于新辅助治疗期间。如果新辅助治疗期间进展的患者不计入IDFS统计，那么两组的IDFS实际上并无差别，而OS统计分析时纳入了新辅助治疗期间进展的患者，但两组的OS仍保持一致，可能源于T-DM1组进展的患者辅助治疗时接受了化疗所致。总体而言，KRISTINE研究至少证实，化疗组与T-DM1组的OS和IDFS一致。
图1：KRISTINE研究设计
鉴于T-DM1在转移性乳腺癌治疗中的优异表现，尤其是既往暴露于曲妥珠单抗+紫杉类治疗后耐药的患者的获益，将T-DM1用于治疗曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍有残留疾病的患者就显得非常有实际意义，这就是KATHERINE研究。该研究结果显示，T-DM1组的3年IDFS有11%的绝对获益，疾病复发或死亡风险比0.5，具有显著的统计学意义。众所周知，远处复发是OS很好的替代标志，该研究另一个非常有意义的结果就是T-DM1远处复发的绝对获益为6.7%，风险比为0.6，也具有显著统计学意义。KATHERINE研究结果中最重要的一点是，治疗获益与残留疾病负荷无关，低残留疾病负荷和高残留疾病负荷患者的风险比相似，所以无论残留疾病大小均应接受T-DM1治疗。KATHERINE研究的上述结果使得T-DM1获批治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后有疾病残留的患者。Boileau教授最后总结表示，HER2阳性乳腺癌经含紫杉类+曲妥珠单抗的新辅助化疗后仍有残留疾病时，T-DM1是标准辅助治疗，对于Ⅱ期及以上的HER2阳性乳腺癌患者优选新辅助治疗以筛选术后辅助治疗模式。
图2：KATHERINE研究亚组分析结果
案例分享：HER2阳性乳腺癌临床实践中的药物选择
此外，在本次线上会议中，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的童一苇医生介绍了一例T-DM1治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。患者在接受新辅助治疗前总体情况如下（图3）：
图3：患者新辅助治疗前整体情况
该例患者在EC*4-TH*4新辅助治疗方案后有疾病残留。随后，该例患者入组KATHERINE研究接受T-DM1治疗。最后一次随访是2020年4月，患者仍处于无复发状态。
张建国教授：这是一个成功治疗的病例，5年前患者接受了化疗+单靶抗HER2治疗，乳腺肿物和腋下淋巴结很好的退缩，术后又给予了T-DM1治疗，目前患者结果良好。5年后的今天，我想当初的治疗选择可能会有不同，因为双靶抗HER2的应用越来越多，KATHERINE研究中约18%的患者新辅助治疗中接受的就是双靶抗HER2治疗，即化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。如果这位患者在双靶抗HER2联合化疗治疗后仍有残留疾病，你们是否还会应用T-DM1治疗？
陈小松教授：KATHERINE研究的亚组分析显示，无论是双靶还是单靶抗HER2新辅助治疗后，如仍有残留疾病，辅助治疗时采用T-DM1治疗对减少风险的作用是一致的，所以仍然推荐使用T-DM1作为辅助治疗。如果患者新辅助治疗后反应很好，达到Miller-Payne分级中的4级，这意味着90%以上的肿瘤细胞被杀死，淋巴结阴性，但此时如果HER2阴性，是否还会推荐T-DM1作为辅助治疗？
张建国教授：KATHERINE研究中多数有残留疾病的患者都获益于T-DM1治疗，我个人认为T-DM1对那些抗HER2治疗耐药的肿瘤有治疗作用，主要是因为T-DM1仍具有化疗药物的作用，所以即便是HER2阴性采用T-DM1治疗也有治疗作用，所以我会推荐即T-DM1治疗。
陈小松教授：Boileau教授前面提到KATHERINE研究里双靶抗HER2治疗联合化疗作为新辅助治疗，如果患者仅接受了双靶抗HER2+紫杉类的新辅助治疗，没有达到pCR，患者应如何选择治疗，是4个周期的FEC或THP或T-DM1？
张建国教授：如果患者接受的是化疗+双靶抗HER2治疗，我不会再增加化疗，而是选择T-DM1治疗。
Boileau教授：初始新辅助治疗中给予了双靶抗HER2治疗，有残存病灶，我们会给予全疗程的蒽环类和紫杉醇的治疗，紫杉醇治疗时联合抗HER2治疗，最后继续抗HER2治疗至一年。如果患者尝试降阶治疗或是因为治疗毒性而未完成规定治疗，如因为蒽环类药物毒性而中止后续紫杉类治疗，先进行手术，那么术后会继续紫杉醇和抗HER2治疗，以完成标准的8个周期治疗，最后抗HER2治疗直至一年。因为多数数据显示的是，抗HER2治疗与这类方案联合有获益，所以治疗中不应当避开这类方案。
条分缕析：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的思考
KATHERINE研究是乳腺癌抗HER2治疗领域的重磅进展，该研究为新辅助治疗后未达到病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌的治疗带来了巨大变革，进一步践行了HER2阳性早期乳腺癌的精准治愈。会议期间，在线专家就HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以及KATHERINE研究中T-DM1应用展开深入探讨。
KRISTINE研究分析：T-DM1在乳腺癌新辅助治疗中的新探索
1.刘强教授：我个人认为，KRISTINE研究非常成功，它意味着大约40%的患者可对T-DM1新辅助治疗有治疗反应，为什么这项研究不能改变临床实践？是否还需要新的研究进一步支持？
Boileau教授：实际上从数据可以看出，T-DM1治疗以更小毒性，更简单的用药就可以明确哪些患者能获得pCR，这一点很好。目前化疗＋抗HER2治疗仍是标准治疗，但我认为在进一步思考如何降阶治疗的时候，KRISTINE研究其实做了一个很好的尝试。我们目前正在参加一项研究，新辅助治疗给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+每周紫杉醇治疗，然后手术，pCR的患者不再接受任何治疗。我想说，这项研究的设计上也属于降阶治疗，但其理念远不如KRISTINE研究先进，因为KRISTINE研究中T-DM1组患者的初始治疗就是完全无化疗。
2.刘通教授：如果不考虑指南和临床研究，一名HER2+乳腺癌进行新辅助化疗，通常曲妥珠单抗是基础治疗，但如果这名患者耐药，那么应该选择何种治疗？是T-DM1还是帕妥珠单抗？
Boileau教授：您的问题是在新辅助治疗时，发现肿瘤对新辅助治疗耐药后如何处理。我们通常HER2+乳腺癌新辅助治疗时会采用紫杉醇和曲妥珠单抗作为标准治疗，对于较大肿瘤会先加用4个疗程的AC方案。如果患者在紫杉醇和曲妥珠单抗治疗时出现疾病进展，我们首先做的是寻找能使用帕妥珠单抗的机会，可以给患者加用双靶抗HER2治疗。但我们通常以紫杉醇+曲妥珠单抗开始治疗，如果治疗反应不佳，再加用帕妥珠单抗；如果以蒽环类药物作为初始化疗反应不佳，接下来会转为非交叉耐药的药物继续化疗，如果术后仍有残留疾病，则适合辅助治疗时采用T-DM1治疗。
3.郭宝良教授：时代在改变，现在人们常常优选双靶抗HER2治疗。目前没有研究显示HP和T-DM1的差别，请问Boileau教授对于新辅助治疗后仍有转移风险的高危病例，两种治疗是否有差别？您认为T-DM1+帕妥珠单抗是否有可能？
Boileau教授：KRISTINE研究是较早开展的一项研究，研究中部分患者接受T-DM1+帕妥珠单抗治疗后获得pCR，而且这些患者的长期结果很好，很少发生事件，所以一旦获得pCR，就非常有预后意义，提示长期结果很好，确实可以对这部分患者实行降阶治疗。但同时KRISTINE研究未提示T-DM1+帕妥珠单抗更优于多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，所以在临床实践中并没有成为标准治疗。现在有很多降阶治疗研究拟明确是否可以有效治疗部分患者。
自开展曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的临床研究以来，实际上这个问题一直被讨论，但在临床实践中从未将单独靶向治疗转化为临床应用，我认为主要是KRISTINE研究中显示T-DM1+帕妥珠单抗治疗的结果略差，有一部分双靶治疗的患者复发。问题的关键在于肿瘤异质性，人们总是担心只给予靶向治疗，会使一些三阴性肿瘤细胞或是一些非HER2+的细胞失去了治疗机会，成为日后复发的根源。而化疗能够扩展治疗范围，对不同类型的肿瘤细胞都有治疗作用，这种治疗的普遍性给人们以安全感，所以我认为这也是后来开展KATHERINE研究时，在新辅助治疗中采用了标准化疗联合抗HER2治疗的原因，人们再次返回到他们认为安全的领域，这同时也说明了人们对推动单纯靶向治疗感觉到焦虑的原因。未来一定会有有力的临床数据支持单独靶向治疗的有效性和安全性，如果采用其作为一种工具，在新辅助治疗时筛选可以获得pCR的患者，从而避免更多的不必要治疗，这会是一种很好的模式。总之，会有临床研究证实这一切。
KATHERINE研究解读：T-DM1治疗HER2阳性non-pCR乳腺癌面面观
1.刘强教授：KATHERINE研究结果令人印象深刻，您认为KATHERINE研究结果适用于所有患者吗？
Boileau教授：据我了解的数据，KATHERINE研究结果适用于所有患者。KATHERINE研究显示，即便是很小的残留疾病也明显获益于T-DM1治疗，所以在我们中心，只要符合KATHERINE研究标准，无论残留疾病大小，均给予T-DM1治疗。此外，指南已根据KATHERINE研究做出推荐，所以我们必需按照指南进行治疗。需要牢记的是残留病变很小患者的风险比相似，并不意味着绝对值的相同，如果患者为near-pCR，结果会更好，所以即使风险比相同也会转化为不同的绝对获益，但无论怎样，我们都会给予T-DM1治疗。
2.张建国教授：我们知道新辅助治疗后，部分患者为non-pCR，这些患者的情况并不相同，因为有研究显示，HER2+乳腺癌抗HER2治疗后，大约1/3患者可能发生HER2表达丢失。那么，KATHERINE研究中有多少non-pCR患者的HER2表达丢失？这些患者从T-DM1治疗中也有相同获益吗？
Boileau教授：我们曾与KATHERINE研究人员交流过，确实有一定比例患者的残留疾病会发生HER2转阴。关键是新辅助治疗后HER2状态实际应该是一个动态的过程，也就是说在完成新辅助治疗后检测HER2可能是阴性，但几周后再检测，可能HER2又重新表达，所以单次检测并不能真实的反应HER2状态。KATHERINE研究很清楚的规定，新辅助治疗前HER2状态决定患者是否能适合参加研究。对于那些残留疾病HER2检测阴性的患者，会继续参加研究，仍有治疗获益。
3.张建国教授：KATHERINE研究中超过70%的患者为HR+和HER2+，另有30%为HR阴性HER2+患者。哪类患者可从T-DM1治疗中获益更多？
Boileau教授：让我们来看一下KATHERINE研究的森林图，它显示了哪些亚组的患者有治疗获益。从图中可以看出，无论是HR阳性还是阴性，具有相同的风险比，而且可信区间均没有跨越1，所以我之所见是这二类患者T-DM1治疗获益相同，所以我对这二种患者都会推荐T-DM1治疗。
4.张建国教授：ER、PR阳性患者后面会不会接受内分泌治疗，因为她们也会获益于内分泌治疗。
Boileau教授：KATHERINE研究要求所有ER、PR阳性的患者都要接受靶向联合内分泌治疗，所以患者均会接受恰当的内分泌治疗，而且这类患者更有优势，因为可以在T-DM1基础上使用内分泌治疗。内分泌治疗时会采用所有规范的标准推荐，如高危患者加用卵巢抑制，只是在此基础上加用抗HER2治疗，所以别无他选，所有患者都要接受内分泌治疗和T-DM1治疗。
5.姚和瑞教授：IHC HER2（+++）和IHC HER2（++）但FISH（+）的患者，T-DM1治疗获益是否一致？
Boileau教授：这的确是靶向治疗的一个问题，因为有证据显示，如果患者是IHC HER2（+++）或是IHC HER2（++）但FISH（+），后者意味着蛋白表达较少，那么IHC HER2（+++）的患者可能T-DM1治疗获益会更多。有些研究也显示了这种关联，即不同检测方法阳性的患者治疗获益有差别。现在我们只能根据研究的入选标准决定哪些患者可以接受T-DM1治疗，尽管有研究显示只是FISH阳性的患者获益较少，但没有明确显示FISH阳性值达到何种标准时患者缺少获益，所以当患者FISH阳性时我就会推荐T-DM1治疗。但是毫无疑问，未来需要进一步研究，通过坚实的长期临床随访数据明确，是否有患者获益更多或是有患者获益更少，这样才能正确的筛选出更多获益的患者。
排版编辑：Casso
苏公网安备32059002004080号
