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北京大学肿瘤医院消化内科：沈琳教授 2015年进展期胃癌临床与转化研究进展

2016年02月15日

专栏：北京大学肿瘤医院消化内科

目前，局部进展期胃癌的治疗是以手术为主的综合治疗，广泛进展期胃癌则是以化疗及靶向治疗为主的综合治疗。常用药物及方案包括铂类联合氟尿嘧啶（FU）类药物，紫杉醇联合卡培他滨，针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性者的化疗联合曲妥珠单抗，二线ramcirumab、三线阿帕替尼，以及其他一些潜在靶向药物如PARP抑制剂和PD-1/PD-L1抗体等。

胃癌临床研究

广泛进展期胃癌药物治疗

ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门，但胃癌异质性导致一些传统方法的临床研究多遭遇“滑铁卢”。伴随 rilotumumab（HGF单抗）、 onartuzumab（HGFR单抗）临床研究的失败和终止，针对c-MET靶点的临床研究接连令人失望，靶向MET的小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）（AMG337）也未见后续研究，使人们开始重新审视c-MET通路抑制剂在胃癌中的应用前景。针对唯一成功靶点HER2的新药探索一直跟随着乳腺癌的脚步，但在经历了拉帕替尼的失败后，TDM-1又遭遇了同样的命运。胃癌异质性不仅体现在空间上，更受时间、分期、治疗等干预的影响，使大家更关注对胃癌生物学特征的探索。

基于病理分型富集人群化疗方案的探索一直未曾停止。弥漫型胃癌是临床治疗难点，日本的研究显示替吉奥似有一些优势，但其他国家和地区的临床研究未能证实，中国的类似研究还在进行中。一项在欧美人群中进行的随机对照Ⅲ期临床研究（DIGEST）显示，CS方案（替吉奥＋顺铂）对比CF方案（5-FU＋顺铂）治疗弥漫型胃腺癌的疗效与安全性相似，并未延长患者总生存（OS）。这是继FLAGS研究之后又一项替吉奥在西方人群中失利的研究。鉴于东西方胃癌临床研究结果的差异，人们对东西方胃癌生物学特征或人群差异产生了更大的兴趣。

曲妥珠单抗联合XP方案（卡培他滨＋顺铂）或FP方案（5-FU＋顺铂）化疗作为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗，由于顺铂的毒性限制，以及日本和其他国家替吉奥的应用，部分研究开始注重对化疗药物的优化，如国内进行的多中心Ⅱ期研究，发现XELOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）联合曲妥珠单抗可使缓解率（RR）增加、无进展生存（PFS）延长、安全性提高，而SP方案（替吉奥＋顺铂）联合曲妥珠单抗也有与TOGA研究类似的有效性和安全性。

伴随阿帕替尼这一多靶点抗血管生成TKI在胃癌三线治疗上的成功，以及ramucirumab单药或联合化疗在胃癌二线治疗中的阳性结果，目前多个类似药物集中在胃癌的二、三线治疗，包括瑞戈非尼、安罗替尼等。但在一线治疗中抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）的屡屡失败以及靶人群的不确定限制了这类药物的临床使用，更引发人们对抗VEGF/VEGFR类药物治疗机制的探索。

显然今年最令人瞩目的莫过于抗PD-1单克隆抗体在胃癌治疗中取得的成功。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的Ⅰb期研究KEYNOTE-012表明，pembrolizumab在前期充分治疗的39例PD-L1阳性胃癌患者中，显示出了持续的疗效及可控的毒性，客观有效率（ORR）为22%，中位缓解持续时间（DOR）为40周，中位OS期为11.4个月，肿瘤细胞及基质中PD-L1阳性率约为40%，表达强度与OS明显相关（P＝0.01）。目前PD-1、PD-L1单抗单用或联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究先后在胃癌患者群开始进行，结果令人期待。

局部进展期胃癌围手术期治疗

新辅助放化疗（CRT）的循证医学证据仍然很有限。目前正在进行的对于可切除胃癌采用ECF（表柔比星＋顺铂＋5-FU）围手术期化疗对比新辅助CRT联合ECF围手术期化疗的一项随机Ⅱ/Ⅲ期研究（TOP GEAR），覆盖了亚太、欧洲和北美15个国家的80家中心，第一阶段结果显示术前CRT未影响手术依从性或增加手术并发症，该研究现已进入第二阶段，期待进一步结果。一项英国的Ⅲ期临床研究（OE05）增加新辅助化疗的用药及周期［4周期ECX（表柔比星＋顺铂＋卡培他滨）］与常规2周期的CF方案对比，结果显示，较之于2周期CF方案，4周期ECX方案在PFS、无疾病生存（DFS）和肿瘤退缩程度方面有一定获益，但未能转化为OS的提高（HR 0.92，P＝0.3），且ECX化疗毒性增加。2015年欧洲癌症大会（ECC）口头报告了另一项Ⅲ期德国研究（AIO FLOT4）的Ⅱ期结果，研究对比了新辅助化疗FLOT（5-FU＋奥沙利铂＋多西他赛）对比ECF治疗局部进展期胃/胃食管结合部癌，结果显示FLOT相对于ECF方案病理完全缓解（pCR）率获得显著提高（5.8%对15.6%，P＝0.015），该研究的Ⅲ期生存数据将于2016~2017年公布。国内多中心临床研究对比围手术期化疗与术后化疗的临床研究RESOLVE也正在顺利进行中。

在胃癌的围手术期治疗中，靶向治疗的地位仍未确立。ST03研究无疑验证了贝伐珠单抗联合ECX新辅助治疗的失败。曲妥珠单抗联合化疗虽然显著延长了HER2阳性转移性胃癌患者的生存期，但尚未证实其在围手术期中的作用。西班牙一项Ⅱ期研究采用术前3周期曲妥珠单抗联合XELOX方案治疗，最终获得39%的ORR率及8%的pCR率，结果并不令人满意，生存数据尚待随访。针对HER2阳性胃癌的术后辅助治疗也有临床研究在进行中。

胃癌转化研究进展

胃癌在实体瘤中是异质性非常高的一类肿瘤，临床研究多遭遇失败也使人们更关注胃癌分子分型研究。2014年癌症基因组图谱（TCGA）计划发表文章称，其基于多种高通量组学数据将胃癌患者分为EB病毒（EBV）阳性、基因组稳定（GS）型、微卫星不稳定（MSI）型、基因组扩增突变（CIN）型4种类型（图），并归纳各个分型不同基因表达及通路特点，试图找到真正指导临床应用的分子分型。今年，来自亚洲的两项研究分别从分子分型与临床转归的相关性、EBV感染亚型胃癌与临床预后相关性及其分子机制展开探索，将基于各高通量组学平台的胃癌分子分型转化研究推向患者预后预测的新高度。而对于饱受争议的东西方胃癌患者遗传背景差异，来自新加坡国立卫生研究院的研究也给出了答案。

亚洲癌症研究组（Asian Cancer Research Group）通过对Samsung Medical Center的300例胃癌原发灶基因组测序，将患者分为4组：MSI、MSS/TP53﹢ （基因组稳定，TP53功能未失活）、MSS/TP53-（基因组稳定，TP53功能失活）、EMT（上皮间充质转化型）。他们主要观察到3种趋势：①MSS/EMT亚型患者普遍年轻；②MSI亚型75%出现在胃窦部，60%以上为肠型，50%以上的患者可被早诊发现；③相对于其他群体来说，EBV感染率在MSS/TP53﹢群体中更高。尤为重要的是，通过对这4种亚型OS时间进行生存曲线分析发现，MSI亚型预后最好，其次是MSS/TP53﹢和MSS/TP53-，MSS/EMT表现出了最差的预后，MSS/EMT群体复发率高于MSI群体（63%对23%）。另外，MSS/EMT亚型患者的腹膜种植率（64%）高于其他3种之和（23%），MSI（23%）和MSS/TP53-（21%）的肝转移率高于MSS/EMT（4.6%）和MSS/TP53﹢（8%）。研究者进而分析了4种分子亚型的基因组变异特点，发现MSI亚型的基因组突变频率较高［KRAS（23.3%），PI3K-PTEN-mTOR通路（42%），ALK（16.3%），ARID1A（44.2%）］；MSS/EMT亚型突变频率较低；MSS/TP53-亚型TP53突变频率最高（60%），而其他基因突变频率较低，此外该亚型的基因组不稳定指数（CNV GI）较高，ERBB2、EGFR、CCNE1、CCND1、MDM2、ROBO2、GATA6和MYC等基因的局部扩增频率较高；MSS/TP53﹢亚型比MSS/TP53-亚型在APC、ARID1A、KRAS、PIK3CA和SMAD4等基因的突变频率要高。研究者继续利用该分型模型分析了TCGA及新加坡的前人研究数据，表现出较高的一致性，对病原体感染与4种分子亚型的关系进行探讨，发现EBV的感染率为6.5%，幽门螺杆菌感染率为42.5%。其中EBV感染阳性的胃癌主要分布在MSS/TP53﹢亚型中，基因拷贝数变异较小，基因突变率较低，与其他微卫星稳定型的胃癌相比，有较高的PIK3CA突变率（40%）和ARID1A突变率（47%），且EBV感染与细胞因子特征谱存在相关性。来自韩国的研究也证实EBV感染胃癌肿瘤组织中基因改变主要与免疫相关，细胞培养发现感染EBV后细胞引起更多T细胞转移，推测EBV感染可能是通过对免疫相关分子的招募改善预后，而幽门螺杆菌的感染与上述分子分型无明显相关性。以上研究提示，此种分型阐明了不同分子亚型的预后特点、复发模式和基因变异特点，对临床实践有一定的指导意义。此外，基因组的稳定性、TP53功能存在与否以及EMT相关分子活性对于胃癌患者的预后有非常重要的影响。

新加坡Patrick Tan教授及其团队对来自6项研究的1016例胃腺癌患者（亚洲890例，非亚洲126例）基因表达谱测序结果进行汇总分析，发现东西方人群差异最大的基因群集中在免疫相关通路及炎症方面。非亚洲胃癌患者常出现包括CTLA-4通路在内的T细胞生物学功能相关基因表达显著上调，T细胞相关标志物CD3、CD45R0及CD8都显著高表达，而T细胞免疫抑制调节分子标志物FOXP3表达显著低于亚洲胃癌患者（P＜0.05）。该研究提示东西方胃癌患者预后显著差异可能与免疫相关分子表达差异有关，尤其是T细胞相关通路基因，这对于揭示东西方胃癌患者遗传背景及治疗效果差异有重要的提示，对于未来临床研究也会有一定的指导意义。

胃癌分子分型的最终目的是指导临床实践，实现个体化治疗，而目前的分子分型方法由于成本较高、分析繁琐，尚不能应用于临床。我们期待未来有更为简便、易于实施的分型方法，指导临床实践，延长患者的生存时间，提高患者生存质量。虽然这些研究尚不能马上转化为临床实践，但可以帮助我们更好地认识胃癌、了解胃癌，在今后的临床研究和实践中利用这些研究，推动精准医疗在胃癌中的实施。

胃癌发展前景的思考

精准靶向治疗近年来接连在胃癌治疗中遭遇“滑铁卢”，究其原因，可能有以下几点：①肿瘤本身的问题。胃癌异质性较高，不同部位的组织结构如近端、胃体和胃窦的自身结构就不尽相同；在分子和基因水平上，除了蛋白修饰和基因扩增，还有下游、旁路通路的活化和相互调控的问题，特别是治疗后分子表型的变化。所以我们要动态观察分析胃癌生物学改变，现在循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA检测技术的快速发展使之成为可能；②肿瘤生长的微环境，如血管生成和免疫状态等；③胃器官特殊性，其不单纯是消化器官，还是内分泌器官。胃癌研究起步晚，但我们可以从其他实体瘤的研究中得到很多启示。基础转化研究的成果会加速临床研究成功的步伐，期待未来的胃癌治疗模式是基于临床特点、病理分型、分子分型的精准治疗。

（来源：《临床肿瘤学论坛》杂志12月刊，编辑：黄蕾蕾）