改写治疗现状：HER2阳性早期乳腺癌从新辅助到强化辅助治疗

               

柳光宇

主任医师  硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
2004年获复旦大学临床肿瘤学系博士
M.D.Anderson肿瘤中心访问学者
加拿大Manitoma大学病理科访问学者

               

王坤

博士  主任医师  教授

主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师
广东省人民医院乳腺二科主任
CSCO理事
CSCO乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  青年委员
广东省医学会乳腺病学分会  副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会  主任委员
国家自然基金面上项目评委
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者
2019年国之名医获得者

在会议开场，作为大会主席之一的王坤教授进行了热情洋溢的发言，他指出由于现在疫情尚未结束，因此诸多的学术进展会议都在网络开展，这其实一种最有效、最快捷的沟通方式，学者也能获得同等的知识。本场学术会议亦是如此，专家们将针对乳腺癌新辅助治疗及T-DM1的相关机制、优势，展开学术观点碰撞，期待能为大家带来新的启发与视角。

宋传贵教授：在过去，新辅助治疗的目的，主要是为手术服务，针对4cm以上的肿块，新辅助治疗可使81%的患者缩小到4cm以下，从而使不可手术的患者变为可手术，同时，根据欧洲相关乳腺癌META研究，新辅助治疗可使患者的保乳手术概率提升16%，与美国NCTB数据库2005年～2011年数据相吻合。如今，其又被赋予了新的功能，即作为药敏试验平台，指导后续治疗，以进一步改善患者预后。新辅助治疗包括诸多方面，例如：包括化疗、靶向抑或内分泌治疗，在临床实践过程中，需要根据不同的分子分型来制定不同的治疗策略。如前所述，2019年以来，根据NCCN（美国国立综合癌症网络）、CSCOBC（中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会）等指南，新辅助治疗思维已经上升到了既关注肿瘤负荷降低，又兼顾乳腺癌不同的分子分型，特别是CSCOBC在2019年时已经明确表明乳腺癌新辅助治疗要重点关注HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌这两类侵袭性较大，同时对新辅助治疗更加敏感，在新辅助治疗后能获得较大客观缓解率，甚至病理学完全缓解（pCR）的肿瘤类型。去年3月份在维也纳召开的圣加仑国际乳腺癌会议上，已经明确指出针对这两类乳腺癌，即使患者可以实施保乳手术，但只要患者为Ⅱ～Ⅲ期，则可优选接受新辅助治疗方案，即针对T2以上抑或N1以上的HER2阳性和三阴性乳腺癌患者都可以考虑进行新辅助治疗。 

新辅助治疗可以使肿瘤缩小，所以，亦有学者们达成共识，认为只要保证切缘阴性，保乳手术的切除范围，可以根据新辅助治疗后的肿瘤大小来判定，这样可以使得手术切除更少，术后更美观。若想实现该想法，则需要在术前进行较好的肿瘤学定位，根据影像学检查，判定其退缩类型，同时，邀请病理科同道对标本的安全切缘进行界定。当然，标本的安全切缘，现在国内外有不同观点，国外同道认为只要切缘阴性就是安全切缘，但亦有诸多学者认为如果能达到阴性切缘外2mm，则局部复发率更低，因此，现在大家一致认为，不论是2mm抑或2mm以内，甚至仅仅是切缘阴性，都可以认为是安全切缘。在进行病理取材时应符合要求，共有两种方式，一种是垂直切缘的放射状取材，术者可以观察到切缘和肿瘤之间的距离；另一种是绝大部分医院采用的切缘离断，其缺点就是无法观察到肿瘤和切缘的距离，因此，前者为优选取材方案。除此之外，针对既往术前证实腋窝淋巴结转移，需要进行腋窝淋巴结清扫的患者，现在也在研究通过新辅助治疗，让腋窝淋巴结降期，使用前哨淋巴结活检代替清扫。这些都是新辅助治疗从外科层面带给患者的巨大益处。

新辅助治疗之后，患者通常在进行手术完需要进行评估，pCR是追求的目标。其定义在既往只是关注于乳房肿瘤和浸润癌成分，现在也需关注腋窝淋巴结和原位癌。根据2013年CTOBC的META分析显示，pCR预示着较好的预后，无论哪种方案达成pCR，其都比有残余病灶的非病理学完全缓解（non-pCR）患者能获得更好的长期生存。现在，通过系列的研究也证实，三阴性乳腺癌抑或HER2阳性乳腺癌，在新辅助治疗后pCR的患者，所获得的无事件生存甚至总生存，远优于non-pCR患者。因此，针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，对pCR的追求成为最重要的治疗目标。

在实现该目标的道路上，诸多学者们展开了研究，例如：NEOSPHERE研究，进行新辅助治疗时，在传统的曲妥珠单抗联合化疗基础上再与帕妥珠单抗联合，从研究结果可以得知，帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高pCR率，且并未比单一的曲妥珠单抗发生更多的不良事件。PEONY研究是NEOSPHERE研究的亚洲版，进行的是双靶和单靶的对比，再次验证了NEOSPHERE的研究结果。不仅如此，真实世界研究中，双靶的新辅助治疗，相比单靶可以提升近20%的pCR率。因此，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗成为HER2阳性新辅助治疗的新标准。

在新辅助治疗及手术完成后，就进入辅助治疗，而辅助治疗方案的制定，需要根据术后的评估，若为三阴性乳腺癌，non-pCR患者，可以进行卡培他滨的强化辅助治疗，而HER2阳性的non-pCR乳腺癌，在既往的治疗中，都使用的是1年的含曲妥珠单抗的通用治疗，疗效差强人意。鉴于此，KATHERINE研究针对这类人群展开了研究，其将ADC类药物T-DM1与曲妥珠单抗进行了对比，同时根据淋巴结状态、激素受体状态、新辅助治疗方案等对患者分层。KATHERINE研究结果显示，T-DM1可以提升11.3%的iDFS率，患者的OS率得到进一步提升，而疾病复发事件或无复发死亡事件比曲妥珠单抗组更低（12.2% vs 22.2%），T-DM1的应用能够降低包括中枢神经在内的远处复发和局部区域复发的发生。 

鉴于KATHERINE研究令人欣喜的成果，因此，不论是CSCO2019版、NCCN2019版还是新辅助治疗专家共识，均一致认为，针对HER2阳性新辅后non-pCR患者，可以通过T-DM1给予患者进行强化辅助治疗。

陈益定教授：尽管，在我国乳腺癌的五年生存率较以往有了大幅的提升，但由于经济发展不平衡、信息渠道不通畅，各个地区存在巨大差异。早期乳腺癌的治疗目标是治愈，因此，应尽早进行有效、系统的治疗，为治愈争取机会。

新辅助治疗是乳腺癌系统治疗的重要组成部分，然而，即便进行了新辅助治疗，HER2阳性的乳腺癌患者依旧有40%～60%的患者被评估为non-pCR。根据CTNeoBC荟萃研究分析显示，新辅助治疗后的non-pCR患者长期生存和无事件生存都劣于pCR患者。在以往，针对这类患者也会进行强化辅助治疗，即抗HER2治疗，甚至抗HER2联合化疗，然而，包括TECHNO、HannaH、NEOSPHERE、PEONY、TRYPHAENA在内的研究都显示，这样的强化辅助治疗，难以满足HER2阳性non-pCR患者需求。

值得庆幸的是，为解决non-pCR未愈之痛的T-DM1在我国已获批上市。相比以往的治疗，其最大的特别之处在于其为ADC类药物，即在抗HER2的曲妥珠单抗基础上偶联了细胞毒药物。其中，曲妥珠单抗是经典的抗HER2靶向药物，在T-DM1中，其不仅发挥抗肿瘤作用，还具有靶向识别定位作用以及ADCC效应，而抗微管的细胞毒DM1，既比紫杉醇和阿霉素更强效，而且在T-DM1被内吞到细胞后才被释放，靶外毒性低，尽管其也会导致血小板减少等不良反应，然而三级以上的较少，弥补了抗体单药抑或细胞毒单药的不足，发挥了1+1＞2“生物导弹”般精确打击的治疗效果。

KATHERINE研究结果自2018年在SABCS公布后，在学术界引起热烈讨论。KATHERINE研究是迄今在non-pCR患者中降低死亡和复发风险成果最显著的研究，而且，针对残存病灶小于1cm的淋巴结阴性患者，T-DM1的3年的iDFS可以达到90%，而曲妥珠单抗仅为85.3%。不仅如此，针对双靶新辅后non-pCR患者，使用T-DM1后3年的iDFS值也比曲妥珠单抗提升10.5%。另外，中国人群在使用T-DM1后3年的iDFS亦从70.4%提升到83.8%，和全球人群基本一致。

血小板减少是T-DM1最明显的不良反应，但三级以上的血小板减少发生率T-DM1和曲妥珠单抗组相似，整体不良反应可观可控。

孙慧平教授：ADC类药物并非新兴药物，研发已有近百余年的历史。简单而言，其是一个较为特殊的结构，包括识别功能的靶向结构和杀灭肿瘤的细胞毒结构，中间通过非常稳定的硫醚键连接体连接，因此，具备了生物导弹般的精准打击作用。作为针对HER2靶点的ADC类药物，T-DM1早在2013年就被美国FDA批准用于乳腺癌的治疗。相比传统的单一化疗抑或单一的靶向治疗，其都具备更大的优越性。相比单纯的靶向治疗，T-DM1具备细胞毒的化疗药物，作用更强；相比单纯的化疗，其只针对肿瘤细胞，副作用更小，耐受性更好。

在临床观察实验中，T-DM1和化疗的总体不良反应发生率相似，但3级以上的不良反应，T-DM1组明显低于化疗组。T-DM1使用后，血小板减少的轻症患者在用药间歇就可自行恢复，对于重症患者，特别是合并出血的患者，则需要重点关注。在临床实践中，血小板100及以上为正常，如果低于100则为血小板减少，其中，75～100为一级，50～75为二级，25～50为三级，25以下为四级，其中将三至四级定义为严重的血小板减少，一至二级则不予特殊处理。通过对多次给药后的毒理学反应进行研究，研究人员发现多次给药后，T-DM1的浓度都在稳定的范围之中，因此，并不会出现蓄积性毒性。在临床研究中亦发现，绝大多数患者使用T-DM1较为安全，临床研究以及临床实践过程中亚洲人群出血情况并未显著增加。

在会议结尾，大会主席柳光宇教授进行了会议总结，T-DM1的疗效和安全性毋庸置疑，对于T-DM1所导致的血小板减少，最重要的是观察患者是否出现出血，若患者无出血风险，则血小板下降到20～30亦不用紧张，次日再进行复查即可。抗肿瘤药物所致的血小板减少，主要包括以下几种情况：其一是诸如T-DM1所导致的聚合细胞增殖分化受阻；其二则可能为免疫性；其三为肿瘤科化疗所导致的骨髓毒性，若为第三种情况，则可能涉及到化疗间隔期的延长和化疗剂量的减少，将对患者的生存期带来影响，此时，使用升血小板的药物，使得患者能够平稳渡过治疗期，则依然能够获益。