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晚期不晚—HER2阳性晚期乳腺癌规范治疗论坛回顾

2020年04月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年3月24日，“华东在线，与乳有约”晚期乳腺癌规范诊疗论坛第一期会议顺利召开。会议邀请到浙江省肿瘤医院王晓稼教授与邵喜英教授、江苏省肿瘤医院张莉莉教授与胡赛男教授、复旦大学附属肿瘤医院曹君教授、宁波大学医学院附属鄞州医院徐正阳教授、厦门大学附属第一医院曾茹教授、南昌大学第二附属医院兰琼玉教授和复旦大学附属中山医院章倩教授，聚焦HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的热点话题，交流临床综合诊疗策略，为 HER2阳性晚期乳腺癌规范诊疗带来新思路。

王晓稼

教授

主任医师、博士生导师、博士
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长助理、乳腺肿瘤内科主任
国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等

张莉莉

主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
CSCO BC指南巡讲特聘讲师
江苏省医保中心乳腺癌专家库成员
江苏省医疗事故鉴定专家库成员
江苏省肿瘤科质量控制中心规范化诊疗培训师
Journal of International Translational Medicine编委

晚期不晚：HER2阳性晚期乳腺癌的妥妥双靶时代

会议开始，江苏省肿瘤医院的胡赛男教授为大家分享了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗策略。HER2阳性乳腺癌是一类特殊类型乳腺癌，预后相对较差，因此又被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”。相比于HER2阴性乳腺癌患者，未经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者5年生存率减少46%。

随着曲妥珠单抗的出现，HER2阳性晚期乳腺癌患者预后得以明显改善。M77001研究显示，相比于化疗，曲妥珠单抗联合化疗可以改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS（11.7 vs. 6.1个月）和OS（31.2 vs. 22.7个月）[1]，此研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中的基石地位。

尽管曲妥珠单抗给HER2阳性晚期乳腺癌患者带来巨大的希望，但仍然有接近一半晚期乳腺癌患者在1年左右发生疾病进展。就作用机制而言，曲妥珠单抗结合HER2胞外结构域Ⅳ，阻断非配体依赖的HER2同源二聚体激活模式。而帕妥珠单抗结合于结构域Ⅱ，阻断配体依赖的HER2异源二聚体激活模式。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗作用机制完全互补，能抑制HER2、HER3最强信号传导，实现HER2信号通路全面阻断。

CLEOPATRA研究结果显示，相比于曲妥珠单抗单药治疗，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案更是把HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS提高到了57.1个月，这是目前HER2阳性晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益[2]。当前中位随访8年生存率为37%，按照此趋势，1/3晚期患者或将实现10年生存，使得晚期乳腺癌治愈不再遥不可及。目前NCCN、ASCO以及CSCO等国内外权威指南均推荐妥妥双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗。

二线抗HER2治疗国际标准方案：T-DM1

随后，来自复旦大学附属肿瘤医院的曹君教授为大家介绍了HER2阳性晚期乳腺癌的研究新进展。曹教授谈到，EMILIA研究奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗地位。该研究入组患者为HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌、既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗、辅助治疗6个月内或转移性疾病治疗后进展，随机接受T-DM1或拉帕替尼联合卡培他滨治疗。研究允许拉帕替尼联合卡培他滨治疗组患者疾病进展后交叉至T-DM1治疗组，并且对照组有27%的患者交叉至T-DM1治疗组。相比于拉帕替尼联合卡培他滨治疗组，T-DM1治疗可以改善患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4个月, P<0.001）和OS（29.9 vs. 25.9个月）[3]。

EMILIA研究奠定T-DM1在晚期二线中的标准治疗地位

PHEREXA研究入组以曲妥珠单抗为基础的一线治疗期间或之后发生进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者。尽管PHEREXA未达到主要研究终点，但OS显著延长8个月也为后续治疗提供了参考。基于上述研究，国内外权威指南和共识建议，对于一线未使用过帕帕妥珠单抗治疗的患者，妥妥双靶联合化疗可作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线可选方案。

总体而言，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择中，一线双靶联合化疗治疗地位稳固，而二线治疗T-DM1是国内外权威指南推荐的标准治疗选择。目前二线以后新药层出不穷，新疗法值得期待：抗HER2联合免疫治疗、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K抑制剂等的相关研究也在进行中，期待后续研究结果的公布，给HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来更多惊喜。

临床思考：两例HER2阳性晚期乳腺癌病例

来自浙江省肿瘤医院的邵喜英教授带来病例的分享。第一例患者为左乳腺浸润性导管癌的45岁年轻女性，该例患者在接受左乳腺癌改良根治术后行2周期TEC方案化疗，未行抗HER-2治疗。2010年3月发现胸骨转移，DFS约15个月。2010年04月该患者入组临床研究，行9周期“多西他赛 75mg/m2，曲妥珠单抗 6mg/kg/3w（首剂8mg/kg），帕妥珠单抗/安慰剂 420mg（首剂840mg）”治疗，后“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂”治疗21周期，疗效评价SD 。后患者由于交通不便自行退出临床研究，终止治疗。2018年9月复查提示胸骨、右侧第1-2肋骨骨质破坏，伴软组织影，考虑转移。未发现肝、肺、脑等远处转移情况。揭盲发现患者为“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”治疗组。

第二例患者为左乳腺浸润性导管癌的39岁年轻患者，确诊后该患者入组临床研究，行12周期化疗，用药：帕妥珠单抗/安慰剂420mg (首剂840mg/kg） d1，曲妥珠单抗6mg/kg（首剂8mg/kg）d1，多西他赛针75.0mg/m2 d1。目前帕妥珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗维持治疗中。疗效评价：持续PR。患者无明显心脏毒性。

在病例讨论环节，徐正阳教授，曾茹教授，兰琼玉教授及章倩教授就晚期疗效的评价指标，二线治疗方案选择等问题进行了讨论。晚期OS的获益为治疗评估的金标准，妥妥双靶联合的方案是目前唯一一个有OS获益的方案。而对于选择什么样的治疗方案，首先要清楚界定治疗线数。对于辅助治疗后进展的患者，若完成辅助治疗后DFI大于等于12月，则应该界定为一线，按照一线标准治疗方案选择，即妥妥双靶联合化疗；若辅助治疗期间即进展，或完成辅助治疗1年内进展的患者，应遵循二线治疗原则，选择T-DM1的标准治疗。4月，T-DM1即将在国内可及。在T-DM1不可及的情况下，双靶治疗仍是可选方案。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Casso

参考文献

[1] Marty M,Cognetti F,Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group.[J] .J. Clin. Oncol., 2005, 23: 4265-74.

[2] End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). 2019 ASCO，abs1020.

[3] Dieras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a deive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18 (6):732-742. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1