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赫赫有声：新辅后病理评估为乳腺癌治疗提供可靠依据，助力患者走向治愈

2020年03月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年3月18日，“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会议邀请到青岛大学附属医院王海波教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黄元夕教授、空军军医大学第一附属医院李南林教授、上海瑞金医院朱丽教授、山东大学齐鲁医院李丽教授、中国医科大学第一医院石晶教授、西安交通大学第一附属医院王珂教授、吉林大学第一医院宋东教授，聚焦HER2阳性乳腺癌治疗策略，探寻ADC药物内在机制。

新型HER2靶向药物助力患者走向治愈

在会议开始时，空军军医大学第一附属医院李南林教授在进行《HER2阳性早期乳腺癌系统治疗策略》分享，指出HER2阳性乳腺癌的复发风险和预后都差于其它类型的乳腺癌，在HER2靶向治疗时代到来之前，HER2阳性早期乳腺癌的预后较差（图1）。可喜的是98年曲妥珠单抗上市后，曲妥珠单抗抗HER2治疗在早期乳腺癌中得到普及，HER2阳性乳腺癌复发率大幅度降低，同时，包括帕妥珠单抗、T-DM1（恩美曲妥珠单抗）等新的靶向治疗药物亦在不断涌现，为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了更多的选择。

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图1.与其他分子分型乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌复发风险高，预后差

针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，进展亦是日新月异。乳腺癌新辅助治疗是在未发生全身转移前在术前进行的初始系统治疗，治疗目标包括：增加手术选择，降期保乳（保腋窝）；对后续临床方案选择提供指导；提高远期生存。在该领域，亦有系列研究，值得大家思考。其中，CTNeoBC研究的结果提示，HER2阳性乳腺癌的完全缓解与EFS（无事件生存）相关；NOAH研究的结果提示，化疗联合曲妥珠单抗治疗显著改善EFS；HER2阳性患者在化疗联合曲妥珠单抗治疗中完全缓解率得到显著提高；NEOSPHERE和PEONY研究、TECHNO研究表明：帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗联合化疗显著提高完全缓解率；KATHERINE研究的结果证实，对于non-pCR（未完全缓解）患者，T-DM1与使用曲妥珠单抗相比，显著降低50%复发或死亡风险。

综上，新辅助治疗时，化疗基础上联合曲妥珠单抗能够显著改善远期生存，提高完全缓解率；双靶治疗能够进一步提高完全缓解率；HER2阳性新辅助non-pCR患者采用T-DM1治疗能够进一步提高IDFS。

KATHERINE研究解读：T-DM1让non-pCR患者同样拥有治愈机会

众所周知，KATHERINE研究是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗non-pCR的重磅研究。上海瑞金医院朱丽教授进行了详尽的解读，她指出早期乳腺癌的治疗目标是治愈，尽管曲妥珠单抗能够改善DFS率，但1/4的患者仍会复发。针对HER2阳性乳腺癌抗HER2新辅助治疗后，仍有30%～60%的患者被评估为有残存病灶。新辅助治疗后non-pCR患者长期预后较差，尤其是TNBC（三阴性乳腺癌）和HER2阳性乳腺癌。因此，有学者提出疑问，对于新辅助治疗后的non-pCR患者，强化辅助治疗已在TNBC中获得成功，HER2阳性患者是否也可以通过强化辅助治疗改善预后？鉴于此，KATHERINE研究应运而生。这是一个随机、开放、辅助治疗的Ⅲ期研究，研究主要终点为IDFS，研究结果显示：与曲妥珠单抗相比，T-DM1显著降低新辅助治疗后non-pCR患者50%的IDFS（图2）；无论激素受体、淋巴结状态、新辅助抗HER2方案如何，T-DM1各亚组的IDFS均显示获益；包括非乳腺癌第二肿瘤的IDFS、DFS(无病生存期)、OS(总生存期)、DRFI(无远处复发时间)所有次要终点分析结果，均支持主要终点结论。

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图2.无论既往新辅助抗HER2靶向治疗如何，T-DM1的IDFS获益一致

综上，KATHERINE研究提示T-DM1对新辅助治疗后仍存在残余病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者风险具有转化作用。其亦成为首个优化新辅助治疗后仍存在残余病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者强化辅助治疗显示获益的研究。基于KATHERINE研究的结果，T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。

更加规范化的病理评估，为临床治疗提供可靠依据

如今，多学科诊疗已经成为乳腺癌主流诊疗模式。MDT团队中，病理医生发挥着不可或缺的作用。在乳腺癌的新辅助治疗中，绝大多数的学者认为pCR可以替代预后成为研究终点。高病理完全缓解率的新辅助治疗，可能改善患者预后，因此病理评估在乳腺癌的新辅助治疗中至关重要。特别是KATHERINE研究提示，HER2阳性的浸润性乳腺癌在化疗和曲妥珠单抗治疗后，如果病理评估达不到pCR，那么在术后需要通过强化辅助治疗改善患者预后，因此是否病理学完全缓解就成为HER2阳性乳腺癌治疗新的决策点。

山东大学齐鲁医院李丽教授指出，规范化的病理评估应该包括：①新辅助治疗前定位：建议在病理检查时进行粗针穿刺并对肿瘤进行金属物的标记或皮肤标记，对阳性淋巴结进行标记，以便于后续的pCR评估；②标本取材：取材前大体检查（包括大小、颜色、质地检查和描述），对瘤床每1cm取1个组织块，若查不到残余肿瘤，再进行补取，对于病变不明确的标本，将针对整个乳腺象限甚至整个标本进行取材，应尽可能发现较多的腋窝淋巴结；③标本送检：送检时应由临床医生、外科医生或肿瘤科医生，尽量详细的提供患者和肿瘤的信息（新辅助治疗前的组织学诊断类型、瘤床位置、大小、免疫组化结果、新辅助治疗的疗程、用药、新辅助治疗后的影像学信息）；④病理评估：综合评估术后原发灶及淋巴结病理形态改变，病理评估系统推荐使用Miller-Payne(MP)系统作为pCR病理评估标准，并结合淋巴结病理状态确认pCR或non-pCR结果；免疫组化检测方面，若新辅助治疗后有浸润性癌残留，建议重新进行ER、PR、HER2和Ki-67检测；⑤出具病理评估报告：准确评价新辅助治疗后的组织病理学变化，完整呈现术后原发灶及淋巴结状态并确认病理缓解结果。病理评估报告应包括病灶数量，单个病灶和多个病灶中最大病灶的最大径和最大切面积；肿瘤的生长方式是分散抑或聚集，若为分散型，则应标明分布的范围面积；新辅助治疗后肿瘤的大体形态改变情况；是否有脉管侵犯及其侵犯程度。

需要指出的是，目前常用的新辅助治疗病理评估系统大多将治疗后反应分为pCR和non-pCR两大类，而有关pCR的定义并不统一，主要差异在于是否评估淋巴结以及是否允许存在导管原位癌成分，最新共识建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR。

国内首款ADC药物开启乳腺癌治疗新时代

2020年1月，国内获批首个抗体药物偶联物（ADC）重磅新药T-DM1。在本次线上会议中，来自中国医科大学附属第一医院石晶教授分析了其作用机制。T-DM1由硫醚键连接体偶联曲妥珠单抗和微管抑制药物DM1而组成，因此具有曲妥珠单抗和DM1的双重作用机制。T-DM1的DM1是微管蛋白抑制药物，提供强效细胞毒作用，抗肿瘤效价百倍于普通化疗药物；硫醚连接体用于保持DM1的惰性状态，结构稳定，靶外毒性小；曲妥珠单抗是经典的乳腺癌抗HER2靶向药物，抑制信号传导，介导ADCC。

石晶教授强调，T-DM1的研发实现了“生物导弹”的梦想，与曲妥珠单抗相比，T-DM1不仅可发挥曲妥珠单抗作用，还可靶向发挥DM1抗微管作用，更加高效。体外细胞毒性测定结果显示，DM1的效价是紫衫烷和长春花生物碱类药物的20～200倍，KATHERINE研究显示T-DM1相比曲妥珠单抗能降低50%的疾病复发风险；与曲妥珠单抗+化疗相比，T-DM1表现出的耐受性优于化疗。稳定的连接体保证了仅在肿瘤细胞内定向释放出DM1，减少对正常细胞的伤害，避免了传统化疗药物常见的中性粒细胞减少、贫血、脱发、恶心、呕吐等症状。T-DM1的获批具有里程碑式的意义，填补了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到病理完全缓解的治疗空白，让这部分高危复发风险的患者离治愈更近一步。

责任编辑：肿瘤资讯-Nathan
排版编辑：Mice