2020疫情的当下，如何保证易感的肿瘤患者渡过疫情，并尽量保证治疗、缓解患者焦虑心情，成为肿瘤科医生最重要的工作任务。【肿瘤资讯】同时网络连线来自北京大学肿瘤医院的李惠平教授、中国医学科学院肿瘤医院的张频教授、北京大学肿瘤医院的邵彬教授和张如艳医生，四位专家介绍了当下乳腺癌患者的诊疗策略，并展望了乳腺癌新药上市带来的国内治疗格局的变化。
北京大学肿瘤医院肿瘤内科科主任
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员兼秘书长
中国女医师协会肿瘤患者教育中心主任
中国抗癌协会临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
《NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）》专家组成员
《癌症进展杂志》编委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
国家科技部重点项目评审专家
国家自然科学基金评审专家
国家食品药品管理局新药评审专家
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员
中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
侧重乳腺癌的药物治疗、综合治疗及抗肿瘤新药临床研究。有丰富的实践经验。在肿瘤学核心期刊及SCI收录杂志发表论文70多篇，最高IF33.9分。作为主要成员荣获2014年中华医学科技奖一等奖；2016年华夏医学科技奖一等奖；2016年教育部科技进步二等奖。参与《临床肿瘤学》、《实用肿瘤内科治疗》、《乳腺癌》等多部肿瘤学专著的编写。
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京乳腺病防治学会青年委员
北京医学会乳腺疾病分会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
中国女医师协会乳腺疾病研究中心秘书长
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治学会常务委员兼青年委员会副主任委员
明确认识防疫重要性 充分沟通获取患者理解 积极调整治疗策略应对现状
张频教授：疫情期间应减少出门，但对于正在治疗的乳腺癌患者应该怎样管理，才能既不显著影响治疗，又能尽量减少感染风险？
李惠平教授：这确实是当前最重要的工作，我认为应从以下几方面着手：首先思想上要充分认识，疫情仍然很严峻，控制疫情是所有工作的重中之重，疫情控制主要包括控制传染源、切断传播途径、保护易感人群，乳腺癌患者免疫力相对较低，是易感人群，如何保护易感人群不感染，同时又不中断治疗这非常重要；其次我个人认为，医生要对患者的治疗决策进行调整，原则上短暂中断治疗不影响疗效的患者，尽量等待疫情结束再行治疗，实在需要治疗的患者，可以换用其他方式，比如将静脉化疗改成口服化疗，即保证了疗效，又避免静脉化疗带来的骨髓抑制而导致的发热，此外，与病毒感染混淆对于可能引起发热的药物如唑来磷酸等也应暂时中断，以免引起发热造成鉴别诊断的困难；第三，将诊疗工作中要面对的问题以及应对手段向患者解释清楚；第四，积极开展在线诊疗，通过公众号或网络平台进行答疑和讲座，这都有助于患者渡过疫情。
张频教授：李主任说的非常好，通过网上答疑以及调整患者治疗策略，尽量减少患者就诊次数和时间，降低被感染的风险。下面我想就治疗策略调整做更详细的介绍。对于辅助治疗或是新辅助治疗的患者，他们对治疗延迟比较焦虑。但正如李惠平教授所言，目前疫情风险大于多数患者的肿瘤复发风险，因此必需与患者充分沟通，认识到疫情的严峻，新冠病毒传染性强及相对隐匿，肿瘤患者因为免疫功能低下，血象低等原因属于高度易感者，一旦感染病情进展风险更大。而辅助化疗本质上讲属于预防性治疗，适当延迟对疗效影响并不大，新辅助化疗患者如果经过几个周期治疗病情已经得以控制，适当延迟治疗也不会对病情有很大影响，所以一定要使患者充分理解，缓解患者的焦虑情绪。相信国家采取强有力的措施后，北京的疫情会很快控制，所以现在适当的延迟治疗于患者而言是更有利的措施。
邵彬教授：我同意对辅助和新辅助治疗病情稳定患者，以适当延迟治疗作为主要应对手段。但对肿块比较大或者疾病进展比较快的患者，在不能化疗情况下，如果激素受体阳性可先行内分泌治疗，对控制病情也有帮助，如果是HER2阳性患者已经完成新辅助化疗联合靶向治疗，可以将辅助靶向治疗提前至新辅助治疗，同样对病情有帮助。
李惠平教授：我也补充一点，对于治疗过程中需要复查的患者，NCCN指南推荐6个月1次，所以患者不必着急。
T-DM1能够降低50%的新辅助治疗未达pCR HER2阳性乳腺癌复发风险
张频教授：乳腺癌新辅助治疗后，特别是HER2阳性乳腺癌，达pCR的患者预后改善。对于未达pCR的这部分患者如何减少后续复发风险，请各位教授谈谈自己的看法。
邵彬教授：早期新辅助治疗的目标非常明确，主要是为了降期保乳，随着新辅助治疗大量应用，新辅助治疗疗效又成为判断预后的指标。pCR患者，尤其三阴性和HER2阳性乳腺癌，有更低的复发率，预后更好，但三阴性与HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后非pCR率达40%～60%，这部分患者后续怎样治疗是临床需要解决的问题。研究显示，三阴性乳腺癌如果新辅助治疗未达pCR，可行卡培他滨维持治疗，有DFS获益。对于HER2阳性乳腺癌，KATHERINE研究显示，新辅助治疗使用曲妥珠单抗与紫杉类药物未达pCR患者，术后T-DM1（恩美曲妥珠单抗，赫赛莱）治疗，3年IDFS绝对获益11.3%，复发概率降低50%，而且亚洲人群的亚组获益与整体人群获益相似。T-DM1即将在中国上市，这对于新辅助治疗未达pCR的HER2阳性患者是一个好消息。
T-DM1在HER2阳性乳腺癌的一/二线、新辅助、辅助治疗全面出击
李惠平教授：邵彬教授讲到的T-DM1，是首个获批实体瘤治疗的抗体药物耦合剂，也称为ADC，可否请教授们介绍一下T-DM1在乳腺癌治疗中的研究进展以及该药的主要临床治疗作用。
张频教授：T-DM1在中国获批上市对于医生和患者都是一个喜讯。T-DM1是曲妥珠单抗和化疗药物的耦合剂，是精准治疗的代表药物，通过曲妥珠单抗靶向HER2阳性乳腺癌细胞，将化疗药物直接送达肿瘤细胞进行精准治疗，提高了肿瘤细胞中治疗药物的浓度，同时减轻了化疗药物对周围组织的损伤，这个特点意味着T-DM1具有更好的杀伤肿瘤、更轻的全身治疗毒性的优势。
T-DM1在HER2阳性乳腺癌中有两项重要的研究。首先EMILIA研究中，HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败后，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗，能进一步改善生存，包括PFS由6个月延长至9.6个月，OS由25个月延长至29个月，所以T-DM1是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗首选药物。其次就是邵彬教授谈到的KATHERINE研究，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后，40%～60%患者未达pCR，后续复发风险仍然比较高，术后采用T-DM1对比常规曲妥珠单抗治疗14周期，随访3年结果显示，T-DM1能进一步降低复发风险，作用明显优于曲妥珠单抗（IDFS绝对获益11%），由于随访时间短，尚未得出OS结果。上述二项研究为T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗以及新辅助治疗后强化辅助治疗提供了很好的证据支持，也改变了临床实践指南。
邵彬教授：我个人认为ADC药物开创了抗HER2治疗的新方向，2019圣安东尼奥会议上报告其他ADC药物，已接受过抗HER2治疗患者后续使用这些药物治疗仍有进一步的PFS和OS获益，这与ADC药物的作用机制密切相关，所以说ADC为HER2阳性乳腺癌治疗带来新的方向。张频教授刚才讲到T-DM1在二线治疗与新辅助治疗后的强化辅助治疗中的应用，我补充一下T-DM1在治疗环境中的应用。MARIANNE研究显示，T-DM1至少非劣效于曲妥珠单抗联合紫杉类药物，虽然目前HER2阳性乳腺癌一线双靶联合化疗治疗已有确实证据，但对于一些特殊患者，T-DM1仍有适用机会。新辅助治疗的KRISTINE研究中，虽然T-DM1并未显示更好的pCR结果，但毒性更小，这也非常有实践意义。此外辅助治疗的ATEMPT研究显示，T-DM1对一些小的淋巴结阴性的肿瘤也有非常好的IDFS获益。所以我认为T-DM1在临床的应用是多方面的。
从研究数据看T-DM1的治疗优势和治疗不良反应
张频教授：T-DM1作为抗体与药物的耦合剂，虽然文献有较多报道，但在国内更多的实践经验可能是源于临床研究，请各位教授谈一下各自的应用体会。
张如艳医生：T-DM1的Ⅱ期和Ⅲ期研究我们中心都有参加，有一些应用体会。首先，正如张频教授所言，T-DM1是曲妥珠单抗与DM1化疗药物的联合，每个抗体连接了3.5个DM1分子，DM1是一种微管抑制剂，其效能高出紫杉醇类药物400倍。T-DM1和HER2的亲和力与曲妥珠单抗相似，因此T-DM1的优势是通过靶向HER2将化疗药物靶向输送至肿瘤细胞中，疗效较单纯曲妥珠单抗和单纯化疗药物都有提升。KATHERINE研究证明，T-DM1相较于单纯曲妥珠单抗治疗，能进一步降低复发风险，EMILIA研究证明T-DM1治疗晚期曲妥珠单抗治疗失败的患者，优于小分子靶向药拉帕替尼联合卡培他滨。以上是T-DM1治疗优势的体现。在不良反应方面，因为T-DM1耦联了化疗药物，所以3级AE以及导致停药的AE发生率较曲妥珠单抗有所增高，但大部分AE为低级别可控。＞20%的AE主要包括白细胞减少、恶心呕吐、发热、疲劳乏力等，多为1级和2级，≥3级者不超过10%，此外曲妥珠单抗所致的心脏不良反应<5%。T-DM1有两个不良反应需要关注，即血小板减少和肝脏毒性。研究数据显示，所有级别的血小板减少发生率30%左右，≥3级者5%～10%，但血小板减少和出血并没有明确相关性。肝毒性主要表现为转氨酶和胆红素升高，转氨酶升高发生率15%～25%，≥3级者<5%，胆红素升高发生率3%，≥3级者1%左右。这些不良反应在多数患者可以通过剂量调整进行管理，如T-DM1初始剂量是3.6mg/kg，21天1周期，可以减至2.4mg/kg。
邵彬教授：正如张如艳医生所讲，T-DM1的毒性中恶心、乏力发生率比较高，可达40%～50%，但并不影响治疗，导致停药或减量的不良反应主要是血小板减少、肝酶升高及神经毒性，发生率5%～10%，尤其是血小板降低，但造成严重不良后果的并不多。
张频教授：两位教授重点介绍了T-DM1的良好抗肿瘤活性，同时也关注了它的不良反应。随着T-DM1在中国的正式上市及临床应用，相信还会积累更多的经验。从目前数据看，更多不良反应是源于耦联的化疗药物的作用，需要重视的是血小板减少，要密切监测，进行必要的处理。对一个新上市的药物，通过临床研究数据对其进行全面了解，对今后的实际工作非常有益。
总结
李惠平教授：今天的讨论非常到位，大家的共识是医生和患者在这个特殊时期，应以实际行动配合国家打赢新冠肺炎这场战役；治疗上要尽量减少就诊次数和时间，可以适当延后就诊时间，尽量减少药物不良反应；充分沟通解释，缓解患者紧张情绪，等待疫情结束回复常规治疗；新药T-DM1即将在中国上市，为HER2阳性乳腺癌带来更多的治疗选择。
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