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【大咖说】邓艳红教授专访：REGONIVO重塑免疫微环境，指引MSS肠癌免疫治疗成功新方向

2020年02月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微卫星不稳定肠癌免疫治疗的疗效令人有多惊喜，微卫星稳定肠癌免疫治疗的疗效就有多惨烈。就在人们认为微卫星稳定肠癌联合免疫治疗可能并不是一个很好的方向时，REGONIVO研究结果横空出世，让人眼前一亮为之振奋，REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗微卫星稳定肠癌，ORR率达33%。【肿瘤资讯】特别采访了中山大学第六医院的邓艳红教授，请邓教授详细阐述微卫星稳定肠癌免疫治疗无效的可能原因以及如何克服这些原因，同时解析了免疫治疗与瑞戈非尼联合治疗取得成功的背后原因，最后邓教授高度肯定了REGONIVO研究的意义，认为它对后续同类研究具有指引作用。

邓艳红

主任医师、博士生导师

中山大学附属第六医院肿瘤内科主任
中国结直肠癌诊疗规范专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国南方肿瘤临床研究协会 (CSWOG) 结直肠癌专业委员会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年委员会主委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会主委
中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤分会常委
中国抗癌协会精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤协会青年委员会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主委
广州抗癌协会大肠癌转移委员会副主委

MSS肠癌免疫治疗无效原因探析

邓艳红教授：免疫治疗如火如荼已超过五年，2015年伊始肠癌才开始进入免疫治疗时代，虽然整体起步较黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌相对落后，但就免疫治疗标志物方面，微卫星不稳定是目前为止最好的标志物之一，而这个标志物的发现就是始于肠癌。但是微卫星不稳定肠癌患者比例特别低，尤其是越晚期患者比例越低，II期肠癌占15%左右，III期只有10%，IV期不到5%，所以免疫治疗只在5%的晚期肠癌中有可能应用，另外95%的肠癌免疫治疗完全无效。目前为止还不知道具体原因，但有一点很重要，微卫星不稳定肠癌通常伴有非常广泛的淋巴细胞浸润，也就是热肿瘤，意味着肿瘤微环境中有特别多的淋巴细胞可以辅助免疫治疗发挥作用，此时采用抗PD-1/PD-L1治疗，可以更快速的驱动效应细胞发挥疗效，而微卫星稳定的MSS肠癌，肿瘤中几乎没有淋巴细胞浸润，这是导致抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗对MSS肠癌几乎无效的原因，所以我个人认为免疫微环境是MSS肠癌免疫治疗无效的最重要原因。

冷肿瘤转化为热肿瘤的治疗模式探索

邓艳红教授：冷肿瘤转化为热肿瘤是世界性难题，如果可以将冷肿瘤转变成热肿瘤，免疫治疗疗效就能够得到大大提高，目前特别成功的模式还未发现，但在几个领域里正在尝试。第一，通过改善免疫微环境中的微循环，让更多淋巴细胞能够进入免疫微环境；第二，通过放疗或化疗方法，使肿瘤释放肿瘤抗原，诱导T细胞浸润肿瘤；第三，直接联合如过继细胞治疗这类方法，也可能增加微环境中的淋巴细胞浸润；第四，采用药物治疗使免疫微环境重塑。我个人认为这几个方面是未来将冷肿瘤变成热肿瘤的主要方法，也是目前全世界正在努力的方向。

REGONIVO的探索为后续研究指引方向

邓艳红教授：如上所述，通过改变肿瘤微环境使得免疫治疗发挥疗效是目前最多采用的治疗方式，肠癌中的探索IMblaze370研究发现，在末线将抗VEGFR的抗血管生成抗体和免疫治疗联合，结果并不优于单独瑞戈非尼治疗；此外MEK抑制剂联合免疫治疗也没有疗效的提高；贝伐珠单抗和5-FU基础上联合抗PD-1/PD-L1抗体，也未获得成功。前面太多的失败不免让人沮丧，甚至认为在肠癌中联合免疫治疗可能并不是一个很好的方向，就在此时REGONIVO研究结果横空出世，让人眼前一亮，为之振奋。我个人认为，虽然只是Ib期研究，但至少提示有些患者特征值得注意，未来有可能取得突破，如男性患者、一般状态比较好的患者、没有肝转移的患者等疗效较好，这些值得去进一步探索。

REGONIVO研究中免疫治疗与瑞戈非尼联合取得成功的原因

邓艳红教授：我个人认为，瑞戈非尼和纳武利尤单抗联合之所以能取得这样的成绩，以下两点可以从机制方面解释：第一，联合改善微循环药物，瑞戈非尼是多靶点药物，但较大的作用在于抑制肿瘤新生血管形成，所以瑞戈非尼有可能重塑肿瘤微环境中的微循环，改善血供，T细胞因此更容易进入肿瘤微环境中；第二，免疫治疗与贝伐珠单抗联合治疗没有成功，是因为贝伐珠单抗仅针对VEGF，只有改善微循环一种作用，而瑞戈非尼是多靶点药物，同时还能抑制肿瘤生长，基础研究显示对肿瘤微环境中的一些免疫细胞构型有重塑作用，如M2巨噬细胞通常在肿瘤微环境中起着促进肿瘤生长的作用，瑞戈非尼具有抑制集落刺激生长因子受体的作用，有可能让M2巨噬细胞减少，或者让M2巨噬细胞向M1巨噬细胞转化，从促进肿瘤生长的巨噬细胞转变成抑制肿瘤生长的巨噬细胞，与血管微环境重塑功有相结合，可以更好的调整和重塑肿瘤微环境，让更多冷肿瘤变成相对热的肿瘤。当然免疫治疗与瑞戈非尼联合的有效率未超过50%，还有超过一半的患者需进一步探索如何将冷肿瘤转变成热肿瘤。但REGONIVO研究已经迈出成功第一步，机制上可以解释其成功的背后原因，因此值得进一步探索。

多靶点抗癌药物与免疫治疗联合是未来结直肠癌治疗的研究趋势

邓艳红教授：我个人认为多靶点抗癌药物与免疫治疗联合，的确是未来结直肠癌治疗的研究趋势，因为不只在结直肠癌，在其他肿瘤中也能看到多靶点药物和免疫治疗的联合，在肝癌和肾癌等瘤种中已逐步取得成功。在上面提到的四种如何将冷肿瘤转变成热肿瘤的手段中，多靶点药物实际上能够同时满足改善微循环和重塑免疫微环境的作用，甚至还能满足促进抗原释放的作用，例如瑞戈非尼还有一定程度的直接杀伤肿瘤细胞的作用。所以多靶点药物和免疫治疗联合有很好的理论基础和依据，结合前期探索的成功经验，我个人非常看好这种治疗的组合。

责任编辑：Jelly
排版编辑：Vicky