作者：叶水送
耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平，图片由陈列平提供。
编者按：
继2014年获得免疫领域顶级奖项威廉·科利奖后，美国耶鲁大学教授陈列平又于2016年初获得美国免疫家学会史坦曼大奖。1999年，陈列平在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体（PD-L1），随后发现利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，可增强自身免疫反应，打破肿瘤免疫逃逸机制，从而抑制肿瘤。制药公司百世美施贵宝和默沙东据此原理分别研发出PD-1抗体药物，迄今它们已在肿瘤治疗领域中大显身手。
陈列平在接受《知识分子》专访时表示，PD-1/PD-L1抗体正在成为最好的抗癌药，拥有广阔的前景，参与这类新药研发的中国公司百济神州本月初在美国纳斯达克成功上市就是很好的例证。然而，陈列平认为目前对肿瘤免疫逃逸机制的认识仍只是冰山一角，肿瘤免疫治疗未来的发展方向不仅是从根本上替代化疗和放疗，甚至可能会替代一部分手术。
早在100多年前，一位年轻的美国纽约骨科医生威廉•科利（William Coley）就开始利用人体自身的免疫系统治疗癌症。他发现用酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤肿瘤细胞，因此人们将其称为“科利毒素”。然而科利毒素有很高的二次感染风险以及会引起其他副作用，医学权威机构对它心存芥蒂。1901年，当另一种更有效的癌症治疗方法——放射性疗法出现后，人们很快忘记了科利的免疫疗法。
肿瘤免疫治疗的曙光刚一出现，就坠入黑暗之中。此后的一百多年时间里，利用人体自身的免疫系统或通过调节人体免疫系统来杀伤肿瘤细胞的疗法，一直处在肿瘤治疗的边缘，只有对免疫治疗矢志不渝的研究者在这一领域孤独地探索，坚信这种技术在未来肿瘤治疗中终将担当重任。
直到2013年年末，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之首，拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。2014年，制药公司百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）与默克（Merck）的两款 PD-1 抗体药物相继获批上市，标志着免疫治疗正式成为抗击肿瘤的“主角”，癌症治疗已进入免疫治疗时代。
PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤优势何在
“谈起肿瘤免疫治疗，一个绕不开的人物就是耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授。”北京生命科学研究所所长、美国科学院院士王晓东曾表示。
1992年，陈列平就提出了肿瘤微环境中存在“免疫逃逸关键分子”的假设。1999年至2002年间，他发现肿瘤细胞表面一个结构上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1（又称PD-L1），这是程序性死亡受体1（PD-1）的配体，他还发现该分子在肿瘤微环境中大量表达可抑制淋巴细胞对肿瘤的杀伤。接着，他发明了用抗体封闭PD-1/PD-L1结合来增强免疫反应，并在动物实验中治疗肿瘤成功，这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础。由于这些开拓性的发现，2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉•科利奖（William B. Coley Award），并于2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖（AAI-Steinman Award）。
迄今为止，基于这个原理设计的用于阻断PD-1和PD-L1结合的抗体治疗（简称抗PD治疗）已经在成千上万的癌症病人身上使用，并证实在十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、何杰金氏淋巴瘤等有显著疗效，PD治疗是目前最有效的免疫治疗方法。
除了PD治疗，目前肿瘤免疫治疗还包括肿瘤疫苗、细胞治疗和CTLA-4抗体治疗。
肿瘤疫苗是通过分离肿瘤刺激的免疫淋巴细胞，特异地识别肿瘤细胞，然而肿瘤疫苗的治疗效果并不好，因为存在免疫逃逸的问题。CTLA-4又称细胞毒T淋巴细胞抗原4，CTLA-4抗体主要以去除调节性T细胞来提高免疫系统活性，但因为会同时提高自身免疫，在杀伤肿瘤细胞的同时也会造成严重的毒副作用，已被停止在黑色素瘤以外的肿瘤中使用。细胞治疗目前只对个别实体瘤和淋巴瘤有明显疗效，而且制备过程复杂费用高，不易开展。
PD-1分子主要存在于活化的T淋巴细胞表面上，而PD-L1在肿瘤中高度选择性表达，因此PD-1/PD-L1抗体不仅可解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，还可在肿瘤局部活化淋巴细胞并进而促进抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生，使得抗肿瘤效果长期持久，抗体的毒副作用也非常小。
PD分子信号通路，图片来自Chen et al., 2015
当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤，图片节选自Nature Video
当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤，图片节选自Nature Video
百时美施贵宝和默克公司的PD-1抗体药物已先后获美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗对化疗抵抗的晚期肺癌、黑色素瘤和肾癌。由于针对每种肿瘤都需要进行大量的临床试验，其他病种的审批仍需时间，批准速度很慢。陈列平对FDA此举并不满意，他认为“事实已经证明，抗PD-1和PD-L1抗体是广谱的抗肿瘤药物，对大多数晚期癌症，特别是实体肿瘤都有效，拖延审批时间只可能耽误病人的生命。”
在难治性晚期恶性肿瘤上，抗PD治疗已经表现得很优异。陈列平回忆，“2006年，我们在约翰霍普金斯大学医院开始PD-1和PD-L1抗体的I期临床试验。当时一名60多岁的晚期结肠癌患者试过所有药物都失败了。他的体内有很大的肿瘤，肝、肺等组织里面也有很多转移肿瘤，但他很乐观，让医生来决定他的命运，于是医生给他打了一针PD-1抗体。三个月后进行全身扫描时，他看上去是个健康人，肿瘤完全消失。当时几乎没有人相信这个结果，都认为病历有误。后来医生重新检查，发现他完全治愈。我们当时还开了一个Party来庆祝。”
但医学界和大众用了一个相当长的时间才接受这样的结果。
五年前，耶鲁大学医院的肺癌专科医生Scott Gettinger根本不相信免疫治疗，因为他尝试用肿瘤疫苗、细胞治疗、细胞因子治疗等免疫疗法来治疗肺癌，结果都令他失望。据陈列平的回忆，当PD-1抗体概念初次被介绍给Gettinger医生的时候，他的第一反应是抵触的。Gettinger认为，这又是一个“理论上有效的免疫疗法“。彼时，他所治疗的一个肺癌患者，其肿瘤组织比拳头还大，肝脏中约有3/4组织被癌细胞侵入，患者已经经历了各种方式的化疗均告失败。在给病人详细解释病情并告知他还有几个月的存活期后，病人和家属绝望地向他告别。这时他想起PD-1抗体，于是追回病人让他来试一试。不久后，绝大多数肿瘤奇迹般地消失了，这一结果让他兴奋得睡不着觉，他拿着结果，在医院里的走廊里跑来跑去、语无伦次，想把这一结果告诉他遇到的每一个医生。从此以后，他成了免疫治疗的坚定支持者。
“事实上，这些当初不可能的事情变成可能还有很多。后来这样的结果太多了，我们都麻木了”，陈列平笑着说。
同传统的肿瘤治疗方法相比，抗PD治疗还有其他几个明显的优势。“病人一旦对治疗有效，就会产生比较长期的效果，它可以产生记忆淋巴细胞，从而可能够产生终生的影响“。至于耐药性方面，陈列平表示，“目前发现15-20%病人肿瘤复发，但从原理上来看，其耐药性的比例不会很高，不像是化疗或靶向治疗，一旦出现耐药性，比例都非常高。由于PD-1抗体主要是用于治疗化疗或靶向治疗皆抵抗的晚期癌症患者，所以它的耐药性比例仍不能同靶向药物的治疗效果进行平等对比。我们发现有些癌症患者3至5年后，仍可带瘤生活，一边使用药物，肿瘤一边缩小。抗PD治疗已被认定为肿瘤治疗领域最小副作用的药物，严重的副作用只有3-5%左右。事实上，这一比例还可再降低。”
尽管如此，抗PD治疗的优势还没有完全凸显出来。根据FDA规定，肿瘤患者只有在“标准疗法”失败后，才可以考虑一种新的治疗方法，因而使用抗PD治疗的患者都是已尝试过其他治疗方法的病人。对此陈列平表示，“FDA是保守的，是从病人的伦理角度考虑问题，但是从研究层面上，他们有时候会起阻碍作用。希望未来这一局面有所改变，为此我们需要提供更多的证据来说服他们。”
与此同时，这会带来另外一个问题，当患者使用抗PD治疗时，他们已经处于癌症晚期，而且是传统癌症治疗方法“不抱有什么希望的人”。他们接受其他的肿瘤治疗也会对抗PD治疗的效果有很大影响，如放疗、化疗能够杀死大量的免疫细胞，对患者的免疫系统有很大损害，这会直接影响治疗效果。
因此，陈列平认为，“抗PD治疗与同其他癌症治疗方法相比，目前不是在同一起跑线上。从原理上来讲，肿瘤在早期阶段体积较小，免疫系统也相对更健康，这些抗体可能会有更积极的效果。另外，这些抗体对防止手术后肿瘤复发也有很好的效果”。这也是为什么这么多的制药公司纷纷挤入PD-1或PD-L1药物研发行列的一个重要原因。
靶向药物治疗遭遇瓶颈？
2015年7月12日，美国国立癌症研究所（NCI）启动了一项声势浩大的靶向药物的精准治疗MATCH计划。该计划旨在通过分析患者的基因变异，与现有的靶向药物进行配对治疗，实现患者的精准治疗。但陈列平却认为“从整个肿瘤治疗领域来看，靶向治疗已开始在走下坡路。因为靶向治疗的关键问题是治疗有效的时间太短”。
他列举一例，耶鲁医学院药学系主任Joseph Schlessinger曾研发出了一种靶向药物，用来抑制突变的braf基因的表达，从而抑制黑色素瘤生长。但让他始料未及的是，另一种致癌性更强的ras基因在这些肿瘤细胞里被激活了，从而使得肿瘤变得更加恶性，长得更快。这一药物的使用不得不终止。
瑞士制药巨头诺华（Novartis）旗下的拳头药物格列卫，是靶向药物研发史上耀眼的明星，它对慢性淋巴细胞白血病的治疗效果很好，不仅能够使肿瘤消退，还能长期控制。但这只是个例，陈列平表示，大多数的靶向药物在使用一年左右肿瘤就会复发。肿瘤患者很有可能在支付一笔昂贵的药物费用之后，仍得不到有效的治疗。
为什么会是这样？陈列平解释说，“这与靶向治疗在设计之初的精确旁路治疗有关，肿瘤细胞不停产生不同的突变，它们总能逃避这些药物的杀伤。如果不能解决这个问题，靶向治疗将会遇到最大的一个瓶颈。”不过2012年，靶向药物占据全球抗肿瘤药物市场的60%，在未来一段时间内，它们仍将引领抗肿瘤药物市场。
肿瘤免疫逃逸只发现冰山一角
目前，肿瘤免疫治疗的种类方案较多，但在陈列平看来，“许多方法的未来前景我并不看好。例如，CTLA-4抗体治疗的原理是通过激活自身免疫（autoimmunity）来杀死肿瘤细胞，基于这种原理的药物很快会被抛弃。简单地说，这用的是一种和化疗相似的思路，杀敌八百、自伤一千。毒副作用使得多数患者无法完成疗程。免疫反应可以是高度特异的，完全有可能在不损伤或很少损伤自身组织的条件下来治疗肿瘤。抗PD治疗的原理和其他方法完全不一样，主要针对肿瘤微环境的免疫抑制，对各种实体瘤都可能有效果，让人们看到希望。”
抗PD治疗并不是对所有晚期肿瘤病人都有效。PD-1/PD-L1抗体虽是广谱药，但是它只对每一种癌症的一部分病人有效果，例如肺癌，仅对大约30%的肺癌患者有效果。如果病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，有效率进一步提高到50%左右。对何杰金淋巴瘤有效率接近90%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，消化道肿瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。对有效的病人，抗PD治疗可以明显提高存活时间。
陈列平认为，“肿瘤免疫逃逸的机制不仅只有PD-L1一种，还有许多机制我们仍不清楚，我们只看到了冰山一角。抗PD治疗无效的病人可能仍与免疫逃逸有关，也就是说还有其他尚未发现的机制。我们现在就在探究这些免疫逃逸背后的机制，未来可能会有更多的发现。PD-L1/PD-1通路的研究和发现告诉我们，免疫系统比我们以前想象的还要强大。如果我们能正确地解读和利用它，就能够完全消除肿瘤，达到彻底治愈肿瘤的目标。从这个意义来看，抗PD治疗的发现只是一个好的开端，这个发现让我们知道以后应该这样做，未来我们也许可以找到比PD-1/PD-L1抗体更好的药物。”
王晓东曾对肿瘤免疫疗法如此评论，“肿瘤免疫这个武器，使我们第一次在与癌症的战争中，看到了胜利的曙光。这将会是人类战胜感染性疾病和心血管疾病之后，在健康领域的又一重大胜利。而陈列平认为，“肿瘤免疫治疗的未来远不止是从根本上替代化疗和放疗，很有可能还会替代一大部分手术，用于治疗早期的癌症患者。这将成为该领域未来的发展方向。”
参考文献
1.Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok, Lloyd J. Old. Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer. 2012.
2.Chen Lieping, Han Xue. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. The Journal of Clinical Investigation. 2015.
3.Frances Balkwill. Tumour necrosis factor and cancer.Nature Reviews Cancer. 2009.
4.Tumour immunology and immunotherapy.Nature Video. 2015.12
5.William Coley. Wikipedia. 2015. 12
6.罗伯特•温伯格. 细胞叛逆者——癌症的起源. 世纪出版集团. 2008
7.朱国广等. 免疫治疗：革命性抗肿瘤时代即将来临. 2015
来源：知识分子
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