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肺癌前沿：抗PD-1免疫治疗获得性耐药机制——新的免疫检查点TIM3激活

2016年04月01日

TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。与CTLA-4，PD-1类似，TIM3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。免疫检查点抑制剂，特别是靶向PD-1/PD-L1轴的抗体，已被证明可有效治疗多种类型的肿瘤。然而目前免疫治疗仍然面临有效率较低，疾病控制时间较短等诸多问题。如同EGFR-TKI出现获得性耐药一样，anti-PD-1免疫治疗不可避免也面临着同样的问题。该研究通过使用EGFR（T790M/L858）及KRAS（G12D）突变的肺癌小鼠模型，分别构建anti-PD-1耐药的小鼠模型。作者首先分析了治疗前及抗PD-1治疗耐药后小鼠肿瘤中T细胞的数量变化，结果发现无论是EGFR突变还是KRAS突变小鼠模型，均表现为CD4/CD8 T细胞比例显著下降。这一结果表明抗PD-1治疗耐药后出现了CD8+T细胞衰竭。作者进一步分析与T细胞功能相关的免疫检查点分子表达状态，结果发现两组小鼠均存在多个免疫检查点分子表达上调，尤其是Havcr2（TIM3）表达上调最明显。

作者接下来又进一步分析了TIM3阳性表达与抗PD-1治疗的具体关系。首先作者发现在耐药模型小鼠中TIM3表达增加仅出现在肺肿瘤中的T细胞，而非转移的纵膈淋巴结及外周血中。TIM3阳性表达还与抗PD-1治疗时间呈显著地时间依赖性，治疗前及治疗敏感期TIM3阳性表达较低，而发生耐药后TIM3阳性表达显著增加。而在发生耐药的肿瘤中TIM3阳性表达还与T细胞中PD-1抗体结合程度显著相关，T细胞与PD-1抗体结合程度越高则TIM3阳性表达亦越强。上述结果表明抗PD-1治疗耐药后肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中TIM3表达获得性增加。

鉴于上述发现作者设想对于抗PD-1治疗耐药后的小鼠给予TIM3的阻断剂是否可以逆转抗PD-1耐药呢？作者接下来将小鼠分为两组，一组仅接受抗PD-1治疗，另一组在接受抗PD-1治疗耐药后序贯给与TIM3的阻断治疗，结果表明后者中位存活时间显著优于前者（11.9周vs5周，P=0.0008）。同时，相比抗PD-1单药治疗组，序贯治疗组中肿瘤释放更多的IFN-γ且CD8+T细胞数量亦显著增加。

更重要的是，作者通过2例曾接受抗PD-1治疗后疾病进展的肺腺癌患者的样本进行了验证研究。收集这些患者的胸腔积液标本对其中存在的免疫细胞进行分析，其表型与源自5例未接受抗PD-1治疗及11例单纯手术切除的非小细胞肺癌的免疫细胞相比，高水平的TIM3而非其他免疫标记物，在那些已使用抗PD-1治疗并产生耐药的患者的T细胞中被检测到。

这些结果表明，抗PD-1治疗失败与其他的非PD-1/L1免疫抑制的checkpoint上调相关，尤其是TIM3表达上调。这种继发性激活另一种免疫检查点分子导致耐药的方式与我们所熟知的NSCLC中EGFR-TKI获得性耐药中旁路激活机制存在一定的相似性。TKI耐药后部分患者检测到c-MET过表达，而后者以旁路激活方式继续活化EGFR下游信号通路，通过联合使用EGFR-TKI与c-MET抑制剂治疗可以使多数患者再次获得治疗效果。同样，本文中抗PD-1治疗耐药后继发出现另一种免疫检查抑制分子TIM3表达增加，该分子以类似PD1/L1抑制T细胞功能及促进T细胞衰竭的方式促使免疫逃逸，小鼠模型中也同样证明将抗PD-1与TIM3抑制剂连用可以显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存时间。因此，鉴于这种耐药机制，在抗PD-1治疗耐药后将抗PD-1与TIM3抑制剂连用或许是未来解决抗PD-1耐药的一种有效治疗模式。