“泌见前腺”是由默沙东医学部发起，国内外泌尿、肿瘤、放疗、影像、核医学等多学科专家共同参与，针对泌尿肿瘤领域前沿进展和临床热点问题，进行沟通、讨论、分享和展示的线上平台。该平台依托丰富的学术和领域资源，与各位专家一起驱动泌尿肿瘤诊疗的标准化和全程管理，为广大青年医师提供广阔的学习空间，造福更多的中国患者。
本专题特别邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会教授和北京大学第一医院虞巍教授就2022年ASCO-GU肾癌免疫治疗相关热点话题进行分享和讨论。
专家简介
泌尿外科主任、教授、博导
中华医学会泌尿外科分会全国委员
中国医师协会男科医师分会全国委员
CUA感染与炎症学组副组长
CUA机器人学组委员
浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员
主任医师、教授、博士研究生导师
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
CUA尿控中青年医师联盟成员
专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗
主持2项国自然课题
发表SCI论文十余篇
（一） KEYNOTE-564研究——帕博利珠单抗用于肾癌辅助治疗的30个月随访分析1
KEYNOTE-564是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期研究，纳入术后高复发风险的透明肾细胞癌患者[中高危：pT2,G4或肉瘤样,N0,M0、pT3,任意级别,N0,M0；高危：pT4,任意级别,N0,M0、pT任意分期,任意级别,N+,M0；M1 NED（原发肿瘤+软组织转移灶完全切除术后≤1年无疾病证据）]。其中496例患者随机接受帕博利珠单抗200 mg IV Q3W，最多17个周期（约1年），498例患者随机接受安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估的无疾病生存（DFS），次要研究终点为总生存（OS）和安全性。中位随访24.1个月的首次中期分析结果显示，帕博利珠单抗相较于安慰剂显著改善ITT人群的DFS（HR=0.68，p=0.001），两年DFS率分别为77.3%和68.1%，见图1。2
2022 ASCO GU公布了中位随访30.1个月的疗效和安全性结果，帕博利珠单抗相较于安慰剂显著改善ITT人群的DFS（HR=0.63，p＜0.0001），两年DFS率分别为78.3%和67.3%，见图2。此次分析仅发生66例死亡事件，OS尚未成熟，仍需长期随访，见图3。安全性上，随访30.1个月相较于24.1个月，任何级别或3-4级的治疗相关不良事件并未显著增加，见图4。1
图1：DFS（KEYNOTE-564 中位随访24.1个月）
图2：DFS（KEYNOTE-564 中位随访30.1个月）
图3：OS（KEYNOTE-564 中位随访30.1个月）
图4：KEYNOTE-564安全性
（二）Study111/KEYNOTE-146研究中生物标志物与临床结局：帕博利珠单抗联合仑伐替尼研究的探索性分析中，临床结局与生物标志物状态无关3
KEYNOTE-146是一项探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于实体瘤的开放标签的1b/2期研究，肾癌队列纳入143例转移性透明细胞型RCC患者进行疗效评估，依据先前接受的治疗分为三组：未经治疗组（n=22），经治疗但未经ICI治疗组（n=17），经ICI治疗组（n=104）[ICI：免疫检查抑制剂]，主要研究终点为依据irRECISIT研究者评估的24周时的客观缓解率。中位随访时间19.8个月，24周时的客观缓解率分别为72.7%，41.2%和55.8%。4
2022 ASCO GU公布了KEYNOTE-146研究的生物标志物分析结果，研究者通过RNA测序研究分析了入组患者基因表达特征，通过全基因组测序分析了入组患者的基因突变状态，旨在探索患者临床结局是否与生物标记物以及特定基因的突变状态有关。研究证实，未发现纳入的生物标志物与接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的mRCC患者临床结局相关，见图5。临床获益与VHL、PBRM1、BAP1、SETD2等基因突变状态无关，见图63。尚需更大规模的临床研究探索生物标记物在肾细胞癌的应用。
图5：KEYNOTE-146临床结局与生物标志物状态无关
图6：KEYNOTE-146 临床获益与VHL、PBRM1、BAP1、SETD2等基因突变状态无关
（三）CLEAR/KEYNOTE-581东亚人群分析：CLEAR研究分析支持帕博利珠单抗联合仑伐替尼在东亚人群晚期肾癌一线使用5
CLEAR/KEYNOTE-581是一项国际多中心的Ⅲ期研究，纳入1069例未经系统治疗的晚期透明细胞型RCC患者，患者1:1:1随机分组，给药方案为①仑伐替尼（20mg 口服 QD）+帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）；②仑伐替尼（18mg 口服 QD）+依维莫司（5mg 口服 QD）；③舒尼替尼（50 mg 口服qd，连服四周停药两周）。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。中位随访26.6个月，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），见图7和图8。帕博利珠单抗联合仑伐替尼，仑伐替尼联合依维莫司，舒尼替尼这三组的客观缓解率（ORR）分别为71%，53.5%，36.1%；完全缓解率（CR）分别为16.1%，9.8%，4.2%；3级及以上的不良事件在中的发生率分别为82.4%，83.1%，71.8%。6
2022 ASCO GU公布了KEYNOTE-581东亚人群（日本和韩国）的亚组分析，研究结果显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼相较于舒尼替尼显著延长无进展生存期（PFS），见图9，与整体人群一致。OS分析受限于样本量和死亡事件少，无统计学差异，见图10。帕博利珠单抗联合仑伐替尼和舒尼替尼单药的客观缓解率（ORR）分别为65.3%，49.2%；完全缓解率（CR）分别为17.3%，7.7%；3级及以上的不良事件在中的发生率分别为88%，79.7%。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在东亚人群中的减量率更高，特定的治疗相关不良事件如手足综合征的发生率更高，整体安全性可控，与全球一致。5
图7：PFS（KEYNOTE-581 全球人群）
图8：OS（KEYNOTE-581 全球人群）
图9：PFS（KEYNOTE-581 东亚人群）
图10：OS（KEYNOTE-581 东亚人群）
Q1：随着免疫联合成为晚期肾癌一线标准治疗，晚期肾癌还有哪些急需解决的临床问题？
目前，肾癌免疫治疗进展非常迅速，免疫联合明显改善晚期肾透明细胞癌的预后，已经成为晚期肾癌一线治疗的主要方案。在目前的临床实践中需要解决的问题有两个：一是药物可及性，二是不良反应管理。免疫联合靶向治疗的不良反应管理十分重要，尤其是免疫治疗相关的严重不良反应需要科学的管理。随着未来免疫联合治疗成为晚期肾癌一线标准治疗，要建立包括肿瘤内科、呼吸科等专科在内的不良反应管理团队，加强不良反应的管理能力。
Q2：如何看待帕博利珠单抗在高复发风险肾癌患者辅助治疗中的长期获益？
肾癌的术后辅助治疗一直颇有争议，在过去，白细胞介素-2、干扰素-α、5-氟尿嘧啶等药物都被证实不改善肾癌辅助治疗患者预后。TKI靶向药物也在肾癌的术后辅助治疗进行了探索，但包括阿昔替尼、索拉非尼和培唑帕尼在内的靶向药物在肾癌的辅助治疗的3期试验中被证实未改善DFS，S-TRAC研究显示舒尼替尼相较于安慰剂显著改善了DFS，但同期另一项ASSURE研究显示舒尼替尼不能改善DFS，NCCN肾癌指南（2022v4）仅对Ⅲ期的透明细胞型肾癌患者术后辅助治疗推荐舒尼替尼，3级推荐。
KEYNOTE-564研究证实了免疫治疗用于肾癌辅助治疗的价值，对于高复发风险的肾癌患者，帕博利珠单抗辅助治疗相较于安慰剂显著改善DFS，NCCN肾癌指南（2022v4）对高复发风险的肾癌患者术后辅助治疗推荐帕博利珠单抗，2A级推荐。今年ASCO GU公布的中位随访30个月的数据显示帕博利珠单抗在高复发风险的肾癌辅助治疗中可提供持续的DFS获益，但仍需要长期随访来证实总生存的获益。
Q3：目前临床中会对哪些患者考虑免疫辅助治疗？
术后辅助阶段治疗的情况比较复杂。我们需要判断患者是否需要辅助治疗。第一，不同的临床试验，有不同的危险评估标准。除了术前的分期，术中对于患者病灶和全身情况的评估也非常重要，这是在临床试验中看不到的。第二，根据病理分期和循证医学的证据进行划分。第三，根据患者对于辅助治疗的接受程度，包括药物可及性、对复发的考虑等。相比于术后辅助靶向治疗，患者术后免疫辅助治疗的接受度会更高。对术后免疫治疗的不良反应管理相较于转移患者要求更高。患者接受免疫辅助治疗的前提是免疫辅助治疗在相关不良反应管理团队监测下进行，这样才能同时保证患者疾病的控制率和治疗安全性。
Q4：如何看待仑伐替尼在中国人群的剂量？
对于这一问题我们要具体问题具体分析。鉴于仑伐替尼的不良反应发生率较高，在临床实践中我们一般是从10mg开始逐步增加，观察病人耐受情况，绝大多数病人的剂量在16-18mg，很少能达到20mg。一般来讲，临床试验中入组患者的生理状态要优于临床实践的患者，耐受剂量更高。在临床实践中，个人建议一般从低剂量逐步增加，患者的耐受情况会更好。但是对于肿瘤负荷比较大，对于不良反应耐受程度较好、需要尽快控制病情的患者，我们需要使用较大剂量迅速控制病情，为患者树立信心，这样患者才能在后续的治疗中坚持，进而获得更大的临床受益。
1. 2022 ASCO GU abstract 290.
2. Choueiri TK, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Aug 19;385(8):683-694.
3. 2022 ASCO GU abstract 375.
4. Lee CH, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):946-958. 1、Sung et al. CA Cancer J Clin 2021,71:209-49.
5. 2022 ASCO GU abstract 338.
6. Motzer R, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1289-1300.
审批编号：MI-PD1-2696-CN
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe
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