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靶向治疗背后的隐忧：EGFR-TKIs治疗期间骨骼肌流失如何影响晚期肺癌患者生存？

07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是晚期EGFR突变肺腺癌患者的一线治疗选择，但其对骨骼肌成分的影响长期被忽视。本文基于北京医院团队最新研究，首次揭示EGFR-TKIs治疗中骨骼肌流失的高发率（40.4%）及其对生存预后的显著负面影响。研究发现，肌肉流失与基因突变（如MDM2扩增）和严重腹泻相关，且独立预测更短的无进展生存期。这些发现为优化肺癌患者全程管理提供了关键证据，相关成果已于2025年3月发表于BMC Cancer杂志。

研究背景

骨骼肌减少症（Sarcopenia）在癌症患者中普遍存在，与生存期缩短、治疗耐受性降低及生活质量下降密切相关。尽管化疗已被证实会加速肌肉流失，但针对EGFR-TKIs这类高效低毒靶向药物的研究仍十分有限。EGFR-TKIs显著延长了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS），但治疗期间潜在肌肉流失风险可能部分抵消其生存获益。本研究通过分析104例接受一线EGFR-TKIs（埃克替尼或阿法替尼）治疗的晚期肺腺癌患者，首次系统评估骨骼肌动态变化、临床意义及潜在机制。

研究方法

研究回顾性纳入2016-2020年接受治疗的EGFR突变晚期肺腺癌患者，通过治疗前后腹部CT（间隔109±16天）测量第三腰椎（L3）骨骼肌面积（SMA）和密度。肌肉流失定义为SMA减少>2%。结合靶向基因测序（覆盖1021个癌症相关基因）和通路富集分析，探索药物-基因-肌肉流失的关联。统计模型用于评估肌肉流失对生存的影响及风险因素。

结果

1、骨骼肌流失的高发率与临床特征

在104例接受EGFR-TKIs治疗的患者中，42例（40.4%）在治疗期间出现骨骼肌流失，中位骨骼肌面积（SMA）从基线时的106.3 cm²下降至103.7 cm²，减少幅度达5.3%。进一步分析发现，基线低肌肉密度（SMI）患者中55.3%发生肌肉流失，显著高于肌肉密度正常患者的28.1%（p=0.005）。低肌肉密度定义为：BMI<25 kg/m²时肌肉衰减值（HU）<41，BMI≥25 kg/m²时HU<33。此外，年龄≥70岁患者中47.6%出现肌肉流失，而年龄<70岁患者中这一比例为35.5%，但差异未达统计学显著性（p=0.216）（表1）。

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表1. 根据基线时肌肉状态对比入组患者临床特征

2、基因突变与肌肉流失的关联

通过对37例基线肿瘤组织的靶向测序发现，肌肉流失组中MDM2基因扩增的比例高达33.3%，而肌肉稳定组未检出该突变（p=0.011）。PIK3CA突变在肌肉流失组中的发生率也显著更高（44.4% vs. 10.7%，p=0.045）。MDM2是抑癌基因P53的关键负调控因子，其扩增可能通过促进肿瘤侵袭性间接加剧肌肉消耗；而PIK3CA突变激活PI3K-AKT-mTOR通路，可能干扰肌肉蛋白合成与分解平衡。这些基因特征提示，特定分子改变可能通过旁路信号激活或代谢重编程驱动骨骼肌流失。

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图1. 肌肉流失组与稳定组患者的基因图谱

3、治疗相关毒性对肌肉的影响

≥2级腹泻（CTCAE 5.0标准）是肌肉流失的独立危险因素。在29例发生中重度腹泻的患者中，79.3%出现肌肉流失，而无/轻度腹泻患者中这一比例仅为25.3%（p<0.001）。腹泻导致的营养吸收障碍和炎症反应可能加速肌肉分解代谢。此外，接受阿法替尼治疗的患者肌肉流失率为48.4%，略高于埃克替尼组的37.0%，但差异无统计学意义（p=0.278）。值得注意的是，基线低肌肉质量（SMI<38.5 cm²/m²女性或<52.4 cm²/m²男性）患者中45.2%发生肌肉流失，而肌肉质量正常患者中这一比例为33.3%，但两者差异亦未达显著性（p=0.228），提示动态肌肉变化比基线状态更具预后价值（表2）。

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表2. 根据治疗期间肌肉面积变化对比入组患者临床特征

4、肌肉流失对生存预后的影响

入组患者随访至2022年12月，100例（96.1%）患者出现疾病进展，肌肉流失组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，显著短于肌肉稳定组的12.0个月（p=0.036）。多因素Cox分析显示，肌肉流失是PFS缩短的独立风险因素（HR=1.86，95%CI:1.09-3.18，p=0.023），而基线低肌肉质量（HR=1.27，p=0.242）和低肌肉密度（HR=1.32，p=0.173）与PFS无显著关联。总生存期（OS）分析显示，肌肉流失组中位OS为20.5个月，显著短于稳定组的30.3个月（p=0.019），但经多变量校正后差异消失（HR=1.44，p=0.221），可能与后续治疗差异有关（图2）。

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图2. 对比肌肉流失组与稳定组患者PFS（A）和OS（B）生存曲线

5、后续治疗选择受限

疾病进展后，肌肉流失组仅22.0%患者接受化疗，显著低于稳定组的55.9%（p=0.001），而接受奥希替尼治疗的比例无显著差异（53.7% vs. 64.4%，p=0.306）。这表明肌肉消耗可能削弱患者对化疗的耐受性，导致治疗选择受限，间接影响生存结局。

6、潜在分子机制探索

通过整合阿法替尼（254个相关基因）、埃克替尼（234个基因）和肌肉流失（21,350个基因）的关联基因，KEGG通路富集分析发现，EGFR-TKIs与肌肉流失共同影响的基因显著富集于MAPK信号通路（如EGFR、KRAS、BRAF）和钙信号通路（如RYR1、CACNA1S）。MAPK通路参与肌肉萎缩相关蛋白（如Atrogin-1）的转录调控，而钙信号紊乱可能导致肌纤维收缩功能障碍。此外，埃克替尼相关基因与肌肉流失基因共同富集于PI3K-AKT通路，提示药物可能通过抑制该通路减少肌肉合成（图3）。

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图3. 骨骼肌流式、阿法替尼和埃克替尼相关基因的KEGG通路分析。（A）共同和独特基因数量的维恩图。骨骼肌损失（B）、阿法替尼（C）和埃克替尼（D）相关基因的KEGG通路富集分析

研究结论

本研究首次系统揭示了EGFR-TKIs治疗期间骨骼肌流失的高发性（40.4%）及其对临床结局的深远影响。基线低肌肉密度、MDM2/PIK3CA基因突变及≥2级腹泻是肌肉流失的高危信号，而动态肌肉流失独立预测更短的无进展生存期。临床需将CT肌肉监测纳入靶向治疗随访常规，对高风险患者加强腹泻管理和营养支持，并探索基于基因特征的个体化干预策略。未来研究需进一步阐明EGFR-TKIs直接或间接影响肌肉代谢的分子机制，为改善患者功能状态和生存质量提供新思路。

参考文献

Nie X, Zou M, Song C, et al. Survival impact and risk factors of skeletal muscle loss during first-line EGFR-TKIs therapy in advanced lung adenocarcinoma patients. BMC Cancer. 2025;25(1):393. Published 2025 Mar 4. doi:10.1186/s12885-025-13775-z。

审批编号：CN-158258

过期日期：2025-07-15

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally