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EGFR扩增竟成“神助攻”？奥希替尼治疗T790M耐药肺癌效果更佳！

07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一代EGFR-TKI耐药后若出现T790M突变，三代EGFR-TKI奥希替尼是标准治疗选择。然而，耐药后伴随的EGFR基因扩增是否会影响奥希替尼疗效一直存在争议。上海胸科医院最新研究发现，T790M突变合并EGFR扩增的患者接受奥希替尼治疗，无进展生存期（PFS）显著延长，尤其EGFR 19外显子缺失（19del）亚型患者获益更明显。这一发现为临床精准治疗提供了重要依据，相关成果已于2025年3月发表于Cancer Sci杂志。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的80%-85%，其中EGFR敏感突变（19del和21L858R）在亚洲肺腺癌患者中占比高达50%。第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）是标准一线治疗，但多数患者会在10-14个月后出现耐药。耐药机制主要包括EGFR依赖性（如T790M突变）和非依赖性（如MET扩增）通路异常，其中T790M突变占50%-60%。第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）通过靶向T790M突变位点，显著延长患者生存期（中位PFS 9.6-12.4个月，OS 22.1-30.2个月）。

EGFR扩增（定义为基因拷贝数≥4或基因/染色体比例≥2）常与EGFR突变共存。初治时EGFR扩增可能预示对一代EGFR-TKI更敏感，但耐药后出现的EGFR扩增可能成为独立耐药机制。临床前研究表明，EGFR扩增可增强突变等位基因的转录活性，导致EGFR通路持续激活。然而，耐药后同时存在T790M和EGFR扩增的患者接受奥希替尼的疗效尚未明确。

研究方法

回顾性纳入2018-2022年上海胸科医院收治的7605例晚期NSCLC患者，筛选出275例一代EGFR-TKI耐药后经NGS检测确认T790M突变且接受奥希替尼二线治疗的患者。根据耐药后是否合并EGFR扩增分为扩增组（59例）和非扩增组（216例）。通过NGS检测耐药后基因突变谱，评估奥希替尼的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS和OS，并分析TP53突变、转移灶分布等因素对预后的影响。

结果

1、患者特征

本研究共纳入275例经一代EGFR-TKI治疗后出现T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，其中59例（21.5%）检出获得性EGFR扩增（EGFR扩增组），216例未检出扩增（非扩增组）。所有患者经再活检病理确认为肺腺癌，中位年龄为60岁（范围：32-82岁）。两组基线特征显示，EGFR扩增组中位年龄显著更高（66岁 vs. 59岁，p<0.001），但在性别（女性占比62.7% vs. 58.8%，p=0.587）、吸烟史（无吸烟史占比76.3% vs. 77.8%，p=0.806）、转移病灶（骨转移35.6% vs. 45.4%；脑转移20.3% vs. 22.7%；肝转移6.8% vs. 6.5%）及EGFR突变亚型（19外显子缺失占比61.0% vs. 63.9%）等方面均无显著差异（所有p>0.05）。再活检部位以肺部（54.24% vs. 50.46%）、淋巴结（27.12% vs. 20.37%）和胸腔积液（18.64% vs. 29.17%）为主（表1）。

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表1. 入组患者基线人口学和临床病理特征对比

2、生存分析：EGFR扩增组PFS显著延长

扩增组中位PFS为12.20个月（95% CI: 8.22-16.18），非扩增组为12.03个月（95% CI: 10.96-13.10），差异达统计学意义（p=0.011）。尽管扩增组OS（33.90月 vs. 23.30月）未达显著差异（p=0.164），但趋势提示潜在生存获益（图1）。多因素分析显示，EGFR扩增（HR=0.676）和19del突变（HR=0.561）是PFS延长的独立预测因子。

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图1. 对比扩增组和非扩增组的PFS（A）和OS（B）生存曲线

2、亚组分析：19del患者获益更显著

在扩增组内部，19del患者（61%）的中位PFS达17.73个月（95% CI: 12.66-22.80），显著优于21L858R患者（9.17个月，p=0.034）。OS虽无统计学差异（35.77月 vs. 28.73月），但19del亚组显示出21.5个月的绝对优势（图2）。这一发现提示，EGFR扩增可能通过增强19del依赖性通路，提升奥希替尼疗效。

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图2. PFS（A）和OS（B）亚组分析

3、TP53突变：缩短扩增组PFS的关键因素

84.7%的扩增患者同时存在TP53突变，这类患者中位PFS仅12.07个月，显著短于无TP53突变者（31.57个月，p=0.033）。值得注意的是，TP53突变与EGFR扩增的共存可能通过基因组不稳定性加速耐药，但其对OS的影响未达显著（28.73月 vs. 35.87月，p=0.458）。

4、高扩增水平：未显示额外获益

将扩增组进一步分为高扩增（CN≥8，7例）和非高扩增组（CN=4-7，52例），结果显示：高扩增组中位PFS（9.17月）和OS（23.67月）均低于非高扩增组（12.17月，24.83月），但差异无统计学意义（p=0.277）。这可能与高扩增样本量过少（仅7例）有关，需更大样本验证。

5、转移灶影响：肝转移预示更差预后

扩增组中，6.8%患者存在肝转移，其PFS（4.07月 vs. 12.53月）和OS（7.10月 vs. 33.90月）均显著缩短，但受限于样本量（仅4例）未达统计显著（p=0.667）。相比之下，脑转移（20.3%）和骨转移（35.6%）患者的PFS/OS与非转移者无显著差异，提示肝转移可能是EGFR扩增患者更危险的进展模式。

6、其他共突变：潜在耐药机制

扩增组中检测到ERBB扩增（2例）、PIK3CA突变（2例）、MET扩增（1例）。由于样本量极少，这些突变对疗效的影响尚不明确。但既往研究提示，MET扩增可能介导三代TKI耐药，提示临床需关注NGS报告中的共存驱动基因变异。

研究结论

本研究首次揭示，在一代EGFR-TKI耐药后出现T790M突变接受奥希替尼治疗的NSCLC患者中，若合并EGFR扩增可显著延长无进展生存期，且EGFR 19del亚型患者获益更显著。尽管TP53突变可能削弱疗效，但EGFR扩增本身并非耐药标志，反而可能增强EGFR通路依赖性，使患者对三代TKI更敏感。这一发现挑战了既往“EGFR扩增=耐药”的认知，为临床个体化治疗提供了重要依据。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，回顾性研究的本质和小样本量可能会影响结果的可靠性。此外，第一代EGR-TKI耐药后仅进行小panel的NGS检测，这可能会忽视未检出突变对治疗效果的影响。未来需进一步探索EGFR扩增与T790M共存的分子机制，并验证联合治疗策略的可行性。

参考文献

Zhang Y, Xu Y, Xu J, Zhong H, Xia J, Zhong R. Osimertinib for EGFR-Mutant NSCLC Patients With Acquired T790M and EGFR Amplification After First-Generation EGFR-TKI Resistance. Cancer Sci. 2025;116(3):753-763. doi:10.1111/cas.16437。

审批编号：CN-158249

过期日期：2025-07-17

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally