回望过去几年，转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者临床研究重点集中在化疗(CT)加用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。而近期发布的随机对照试验（RCT）出现了异质性结果，引起肿瘤学界热烈讨论。
今年2月发表在肿瘤顶尖期刊Cancer Treatment Reviews上的一篇综述对该治疗策略进行了系统综述与评价。ICI联合CT究竟疗效如何？【肿瘤资讯】向您娓娓道来！
背景
TNBC治疗现状严峻
转移性三阴性乳腺癌(TNBC)是一种预后不良的异质性疾病。紫杉烷或铂类药物化疗(CT)是大多数转移性TNBC患者的一线标准全身治疗。贝伐珠单抗联合CT作为维持治疗，尽管缺乏明确的总生存期(OS)获益，但在多个国家被广泛使用。
ICI应运而生
逃避免疫攻击是癌症的特征之一，癌细胞逃逸机制的识别促进免疫检查点抑制剂(ICI)的研发。除以上特征之外，仍有某些癌症特征为转移性TNBC的免疫治疗方法提供了依据。首先，TNBC具有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这与其他肿瘤类型对ICI有所反应相关。其次，PD-L1等免疫逃逸分子在肿瘤细胞和免疫细胞上的高表达，并在肿瘤特异性新抗原上产生大量非同义突变，可能会增强抗肿瘤免疫应答，进一步验证ICI的使用原理。
近十年来，抗PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICI)在转移性TNBC中的作用得以评价。特别是最近几年， CT联合ICI一直是转移性TNBC患者主要研究重点之一。
KEYNOTE-086等研究评价了阿替利珠单抗和帕博利珠单抗单药治疗转移性TNBC患者的疗效，结果显示，ICI在早期治疗线和PD-L1阳性肿瘤中的获益增加。
最近，3项RCT评价了在转移性TNBC一线化疗基础上加用ICI的疗效。首先，IMpassion130评价了在未经治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者一线白蛋白结合型紫杉醇治疗中加用阿替利珠单抗的疗效。同样，IMpassion131进一步评价了在一线紫杉醇治疗中加用阿替利珠单抗的情况。最后，KEYNOTE-355总结评价了在多种CT方案（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇和吉西他滨-卡铂）中加用帕博利珠单抗在转移性TNBC一线治疗中的效果。
以上研究最新发布的结果引发肿瘤学界广泛探讨。IMpassion130和KEYNOTE-355总体来说均是阳性试验，但IMpassion131却未能到达PD-L1阳性人群的主要终点PFS。
综述荟萃旨在客观分析
个体研究不足以覆盖临床分层不同的亚组（如年龄、CT方案的选择、既往新辅助或辅助CT、美国东部肿瘤协作组[ECOG]体能状态或转移部位数量）。考虑到这些因素，本研究对TNBC患者接受ICI联合CT治疗vs.单纯CT治疗的RCT进行了系统综述和荟萃分析，旨在确定该治疗方案在不同临床相关亚组中的获益程度，以指导临床实践决策和新型ICI联合CT方案的未来开发。
方法
进行系统性文献综述，以确定比较ICI + CT与单独CT治疗未经治疗的转移性TNBC的RCT。使用随机效应模型估计合并风险比(HR)和比值比及95%置信区间(95% CI)。
纳入与排除标准
纳入标准：
① 研究ICI + CT联合治疗与CT单独治疗的RCT
② 既往未经治疗的转移性TNBC患者
③ 具有关于生存期疗效结局的可用信息以及HR和置信区间(CI)。
排除标准：
① 非RCT研究，如单组试验
② 未使用CT作为对照组的试验
③ 试验组未使用抗PD1/PD-L1治疗的试验
④ 文献检索时结果未发表的正在进行的研究。
文献检索
自2021年7月3日，使用PubMed数据库识别所有可能合格的已发表研究。我们使用了以下精确的检索策略：（“乳腺癌”、“三阴性和试验”和“化疗”和“转移”）和（“纳武利尤单抗”或“帕博利珠单抗”或“阿替利珠单抗”或“度伐利尤单抗”或“avelumab”）。还对欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会和美国肿瘤学会(ASCO)年会的会议记录进行了审查，以确定相关的未发表研究。
研究终点
主要疗效终点为PFS，定义为从随机化日期至首次记录到疾病进展（根据RECIST 1.1）或全因死亡（以先发生者为准）日期的时间。
次要疗效终点为OS（定义为从随机化至全因死亡的时间）和根据RECIST 1.1评估的ORR。
安全性终点：
① 任何级别AE的百分比
② 任何级别免疫相关AE的百分比
③ 3级以上（不良事件）AE
④ 治疗组的（严重不良事件）SAE
结果
荟萃结果概述
文献检索识别出69条记录；共评估9条记录。
3篇文献符合合格标准，纳入分析 （表1.3项RCT的研究设计、人群特征和试验报告结果）。
表1.3项RCT的研究设计、人群特征和试验报告结果
本研究共纳入2400例TNBC患者meta分析，其中1,448例(60.3%)接受ICI联合CT治疗，952例(39.7%)接受单纯CT治疗。
纳入的研究中使用了两种不同类型的ICI治疗（阿替利珠单抗和帕博利珠单抗）和三种不同类型的CT方案（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇和吉西他滨-卡铂）。
CT疗法：IMpassion130和KEYNOTE-355试验中使用白蛋白结合型紫杉醇作为CT方案(n=1,170；48.8%)，IMpassion131和KEYNOTE-355试验中使用紫杉醇(n=765；31.8%)，而吉西他滨-卡铂仅在KEYNOTE-355试验中作为CT方案(n=465；19.4%)。
ICI治疗：IMpassion试验中给予阿替利珠单抗(n=1,553；64.7%)，KEYNOTE-355试验中给予帕博利珠单抗(n=847；35.3%)。
尽管研究人群和检验策略不同，PFS是所有研究共同的主要终点。IMpassion130定义了双重主要终点（PFS和OS）。IMpassion131将PD-L1阳性人群(IC 1%)中的PFS定义为唯一的主要终点。KEYNOTE-355定义了多个主要终点（PFS、OS和ORR）。
无进展生存期
① 总体分析
对于评价PFS的荟萃分析(n=2400)，ITT人群中的总体估计显示ICI联合CT的获益有利(HR=0.82；95% CI：0.74-0.90)(图1A)。
PD-L1阳性状态患者(n=984)加用ICI的PFS明显更好(HR=0.67；95% CI：0.58-0.79；I2=4%)，而PD-L1阴性患者未见获益(HR=0.95；95% CI：0.82-1.09；I2=0%；n=1,416)(图1B-C)。
图1.PFS汇总结果：（A）意向治疗(ITT)人群中ICI + CT与单独CT相比PFS汇总结果，(B)PD-L1阳性人群的PFS汇总结果，(C)PD-L1阴性人群的PFS汇总结果
②亚组分析
在PD-L1阳性人群(n=984)中开展了更具体的亚组分析 (图2.PD-L1阳性人群根据亚组分析的PFS汇总结果)。
年龄
加用ICI可改善年轻PD-L1阳性患者（年龄 < 65岁）的PFS(HR=0.69；95% CI：0.53-0.90，I2=49%)，年龄大于65岁的患者PFS也有改善(HR=0.60；95% CI：0.43-0.83，I2=0%)(图2A)。
化疗方案
关于CT方案，紫杉醇种类分层未观察到相关差异。白蛋白结合型紫杉醇的合并估计值(HR=0.61；95% CI：0.49-0.76，I2 = 0%)与紫杉醇获得的估计值(HR = 0.57；95% CI：0.24-1.36)相似。
在紫杉醇种类亚组分析中发现了较高的异质性(I2=74%)，这解释了IMpassion131试验中获得的非显著性结果。唯一一项使用吉西他滨卡铂(n =180)的试验，其点估计比紫杉醇方案获益更差(HR=0.77) (图2B)。
ECOG体能状态
ICI在ECOG体能状态为0(HR=0.70，95% CI：0.57-0.86；I2=0%)和ECOG体能状态为1(HR=0.65，95% CI：0.45-0.94；I2= 54%)的PD-L1阳性患者中表现出相似程度的获益。
癌症转移部位数目
同样，ICI在转移部位数目方面的获益也具有同质性。转移部位数目较少的患者（在IMpassion试验中定义为0-3，在KEYNOTE-355中定义为0-2）的汇总PFS HR为0.70(95% CI：0.58-0.84，I2= 0%)，而转移部位数目较多的患者估计值为HR 0.58(95% CI：0.44-0.77，I2 = 0%)。
有无（新）辅助治疗背景
在接受既往新辅助或辅助CT方案的亚组分析中，PD-L1阳性患者的ICI获益存在更加相似的差异。既往接受过CT的患者(n=586)显示，ICI联合CT治疗与单纯CT相比具有边际获益（marginal benefit）(HR= 0.81；95% CI：0.66-0.98；I2 = 0%)。相比之下，CT初治患者(n=398)加用ICI治疗获得了更大获益(HR = 0.53；95% CI：0.40-0.70；I2=24%)(图2E)。
图2.PD-L1阳性人群根据亚组分析的无进展生存期(PFS)汇总结果：(A)年龄，(B)CT方案，(C)ECOG体能状态，(D)既往新辅助或辅助CT， (E)转移部位数量
总生存期
在OS方面(n=2,400)，ITT人群加用ICI制剂未发现改善(HR=0.92；95% CI：0.81-1.05)(图3A)。
然而，尽管在OS分析中发现了高度异质性(I2 = 60%)，但PD-L1阳性患者的OS结局有更好的趋势(HR=0.79；95% CI：0.81-1.03)(图3B)。在PD-L1阴性人群中未发现OS方面的改善(HR=1.05；95% CI：0.91-1.20)(图3C)。
PD-L1阳性人群的OS亚组分析
在PD-L1阳性人群中进行了OS特定亚组分析（n=692，包括IMpassion-130和KEYNOTE-355）。按照紫杉醇药物肿瘤、年龄、ECOG体能状态或转移部位数目分层未发现相关差异，但在接受既往新辅助或辅助CT方案分层中发现OS获益差异。既往接受过CT的患者(n=435)在加用ICI后呈现边际获益(HR=0.81；95% CI：0.64-1.01；I2 = 0%)，而CT初治患者(n=257)获得了更大的获益(HR=0.53；95% CI：0.39-0.72；I2=0%)(图3D)。
图3.(A）意向治疗(ITT)人群中ICI + CT与单独CT相比的总生存期(OS)汇总结果，(B)PD-L1阳性人群的OS汇总结果， (C)PD-L1阴性人群的OS汇总结果，(D)基于PD-L1阳性人群亚组分析的OS汇总结果：(1)年龄，(2)CT方案，(3)ECOG体能状态，(4)既往新辅助或辅助CT， (5)转移部位数量
客观缓解率
ICI加CT治疗患者的ORR为46.2%，而单纯CT治疗患者降至40.9%(OR=1.39，95% CI 1.17-1.65，I2 = 0%)。在PD-L1阳性人群中，接受ICI治疗的患者达到的ORR为54.4%，而仅接受CT治疗的患者为42.4%。因此，ICI达到ORR的几率更高(OR=1.69，95% CI 1.30-2.20，I2=0%)。有趣的是， IMpassion131中已有缓解率数据更新后，Impassion130、131试验中单独接受CT治疗的PD-L1阳性人群ORR具有同质性（分别为42.6%和43.6%）。
安全性分析
总体而言，ICI联合CT组和单纯CT组中发生3级及以上AE的患者比例分别为61.9%(900/1,454)和52.8%(490/928)。随机效应模型中OR估计值为1.32(95% CI 1.11-1.58)，加用ICI与≥3级AE发生率较高相关(图4A)。
在SAE方面，ICI联合CT组的发生率为24.4%，单独CT组为18.4%。综合估计显示加用ICI SAE发生率较高(OR 1.43，95% CI 1.11-1.84)(图4B)。经广泛亚组分析，最常见的AE为脱发（ICI + CT组vs.单纯CT组：49%vs.47.8%）、恶心(39%vs.36.6%)、疲乏(35.1%vs.34.3%)，其次为贫血和中性粒细胞减少症。治疗组间任何级别最常见AE发生率大致相同 (图4C)。
接受ICI的患者中最常见的免疫相关AE为甲状腺功能减退(16%)、甲状腺功能亢进(4.9%)、肺炎(3.3%)和结肠炎(1.4%)(图4D)。
图4.安全性分析:(A)ICI + CT与单独CT的≥3级不良事件(AE)汇总比较结果,(B)ICI + CT与单独CT相比的重度AE汇总结果,(C)每个治疗组任何级别最常见AE的频率,(D)每个治疗组任何级别最常见免疫相关AE的频率
讨论
本文是评估ICI联合化疗作为转移性TNBC患者一线治疗的活性、疗效和安全性的最新荟萃分析，已发表的3项RCT（IMpassion131、IMpassion130和KEYNOTE-355）结果各异。本研究旨在帮助阐明抗PD-1/PD-L1药物在转移性TNBC患者中的作用，同时讨论具有临床意义和争议性的领域，例如PD-L1状态、与ICI联合使用的紫杉醇药物类型。
分析结果证实，一线ICI + CT改善了全球未经治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者的PFS。值得注意的是，PD-L1阳性肿瘤患者的获益与年龄、ECOG体能状态或转移部位数量无关。基于联合ICI和既往新辅助或辅助CT使用的CT方案观察到差异。
众所周知，联用CT可能会增加癌症抗原的释放，增强ICI的抗癌作用。然而，哪种化疗联合ICI更有益的问题目前尚未得到解答，正在进行的研究专注于探索可动员和激活抗肿瘤T细胞、将免疫抑制转向免疫激活的治疗方法。
将本研究数据置于大背景下，有几个方面是值得注意。
首先，在转移性疾病中，PD-L1阳性以及既往治疗线数很重要。事实上，ICI单药治疗TNBC的缓解率可能因治疗背景不同而异。
其次，在早期TNBC的新辅助治疗背景下，无论在KEYNOTE-522还是IMpassion031试验，ICI加用CT均改善无病生存期。在IMpassion试验中，无化疗间期必须大于12个月，而在KEYNOTE-355试验中，间期为6个月则足够。尚不清楚无化疗间期差异是否会导致复发时间差异，包括早期复发和辅助治疗结束后前6-12个月内复发。目前IMpassion132临床研究(NCT03371017)正在尝试解答该问题。
OS方面：在ITT人群中添加ICI药物未观察到改善，但在PD-L1阳性患者中发现OS结局更好的趋势，死亡风险相对降低21%。与PFS的观察结果一致，PD-L1阳性肿瘤患者的OS获益似乎与年龄、ECOG体能状态或转移部位数量无关。
毒性方面：CT + ICI的安全性特征与个体研究药物的已知效应一致。
关注PD-L1阳性患者的年龄具有统计学意义。在 < 65岁和65岁的两个患者组中，ICI使进展风险分别降低31%和40%，尽管ICI具有良好的安全性，但使用ICI可能会发生具有特异性重度毒性反应。令人欣慰的是，老年人群可从联合治疗中获益。
值得注意的是，本研究为更全面地阐述TNBC疾病特征作出了巨大努力。最近在IMpassion 130中进行的一项生物标志物研究显示，免疫炎症肿瘤(63%)和BLIA亚型(75%)中PD-L1的比例更高。探索性研究显示，免疫炎症肿瘤、BLIA和BLIS亚型的PFS获益更大，而OS获益仅见于炎症肿瘤和BLIA亚型。在未来的研究中必须考虑这些发现，从而对这些生物标志物预测长期疗效的作用加以证实。
结论
ICI联合CT改善了PD-L1阳性人群的PFS和OS。在PD-L1阳性人群中观察到CT初治患者的获益更大。未在不同种类紫杉醇方案之间观察到差异。
Villacampa G, Tolosa P, Salvador F, et al. Addition of immune checkpoint inhibitors to chemotherapy versus chemotherapy alone in first-line metastatic triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2022 Feb 2]. Cancer Treat Rev. 2022;104:102352. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102352
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