2019 ASCO的结直肠癌继续教育专场围绕结直肠癌进行了全方位的讨论，美国密歇根大学的Christine M. Veenstra教授的专题主要涉及结直肠癌术后随访，看似简单，实际争议无数，仍需更多研究。讲座中Veenstra教授介绍了4项大型监测随访方案的研究，包括FACS、GILDA、Colofal和联盟工作组研究；简单回顾了美国和欧洲的监测随访指南；最后讨论了一些未来可能纳入指南的监测随访策略。
4项大型监测随访研究
结直肠癌术后随访中面临的问题
1/3非转移性结直肠癌在完成治愈性治疗后会出现复发，而且多数复发发生在术后3年内，90%发生在5年内。因此现有理论认为，通过3~5年的CEA和影像学检查的强化监测随访，可更早地发现无症状复发，无症状复发更有可能进行根治性手术治疗，因此强化监测随访可能会使总生存获益。然而数据真的支持这一理论吗？
自20世纪80年代开始，已有超过15项关于低强度和强化监测随访的研究，多项meta分析显示强化监测随访与总生存获益相关，绝对生存获益9%~13%。然而这些研究太古老且跨越20年，此期间大肠癌治疗方案已发生巨大变化，纳入的研究对象完全不同，因此很难进行研究间的比较。而且研究中的监测随访策略并未标准化，某些研究中的所谓低强度监测随访在其他研究中被视为强化监测随访，反之亦然。而且目前治疗前的分期和影像学检查手段已有了巨大的进步，那些在以前研究中的监测随访阶段发现的所谓复发，有许多其实是最初诊断中未被确认的转移性疾病。2007年的一项Cochrane分析显示，强化监测随访与总生存获益相关，但该分析2016年更新时纳入最新研究数据后发现，强化监测随访没有任何生存获益。
以下将着重讨论4项有关监测随访策略的研究，其中3项是随机对照研究，一项是回顾性队列研究，4项研究总计纳入超过13000名术后的结直肠癌患者。
FACS研究
第一项 FACS研究，以3~5年CEA和CT随访监测结直肠癌复发，2014年结果发表于JAMA。这是一项2×2随机对照研究，2003~2009年间招募超过1200名患者，随访至2012年。患者来自英国39个医学中心，各中心可为复发者提供手术治疗，入组的Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌患者须完成治愈性治疗，手术切缘阴性，肝脏CT或MRI和胸部CT证实无残留疾病，术后CEA≤10 ug/L，患有遗传性大肠癌者不符合入组要求。患者随机分入4组，其中3组定义为强化监测随访，第一组CEA随访5年，可在12~18个月时胸腹盆腔CT一次；第二组只进行胸腹盆腔CT检查；第三组结合CEA和胸腹盆腔CT检查，随访5年；第四组为低强度监测随访，12~18个月时胸腹盆腔CT一次。
研究主要终点是治愈性手术后至少随访5年的复发情况，次要终点是总死亡率、结直肠癌特异性死亡率和检测到复发的时间。结果显示，16%复发，2/3通过定期监测随访发现，1/3发生于二次监测随访之间，源于患者出现症状。监测随访强度对检测到复发的时间无显著影响；6%复发患者接受了治愈性手术治疗，单独CEA、单独CT或CEA和CT联合的强化监测随访组患者手术切除机会增加4.3%~5.7%，具有统计学意义，但CEA和CT联合随访组并不优于单独CEA或单独CT随访组；监测随访强度并不影响总死亡率和结直肠癌特异性死亡率。
GILDA研究
2017年发表的GILDA研究是一项随机研究，Dukes B2~C期结直肠癌术后患者进行强化监测随访和低强度监测随访，结果于2016年发表在Annals of Oncology。1998~2006年间，纳入超过1200名来自意大利、西班牙和美国41个中心的患者，患者须完成治愈性治疗，入组时内镜、肝脏超声、胸片和CEA检查无疾病残留。该研究的监测随访方案比较复杂，患者随机分入强化监测随访和低强度监测随访，结肠癌低强度监测随访方案包括5年常规检查和CEA检查，4年时接受1次结肠镜检查，4和16个月时肝脏超声检查；结肠癌强化监测随访方案在CEA基础上增加了CBC和CA19-9，每年结肠镜、胸片和肝脏超声检查；直肠癌的低强度监测随访方案是在结肠癌基础上增加了4个月时的直肠镜检查，12和48个月时的结肠镜检查，12个月时的胸片检查，8和16个月时的肝脏超声检查；直肠癌强化监测方案中也纳入了CBC和CA19-9，4和8个月2次直肠镜检查，每年结肠镜检查和胸片检查，肝超声检查较频繁，还增加了腹盆腔CT。
研究主要终点是总生存和健康相关的生活质量，次要终点是复发时间和无病生存。结果发现，20.4%的患者疾病复发，强化监测随访患者诊断复发提前6个月，有显著差异，但复发后治愈性手术概率并无差别；此外，两组患者的无病生存和总生存均无显著差异；该研究是唯一将生活质量作为研究内容，未发现两组健康相关生活质量有显著差异。
Colofal研究
2018年JAMA上发表的Colofal研究，评估了Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌术后患者采取强化监测随访和低强度监测随访对总死亡率和结直肠癌特异性死亡率的影响。2006~2010年期间招募2500余例患者，随访至2015年，患者来自丹麦、瑞典和乌拉圭24个医学中心，须完成治愈性手术治疗，通过钡灌肠或结肠镜检查、肝脏影像(超声、CT或MRI)或胸部CT及术后CEA检查证实无残留疾病，年龄大于75岁和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）或家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者不能入组。患者随机分入强化监测随访和低强度监测随访组，两组均接受CEA和胸腹CT检查，强化监测随访组于6、12、18、24和36个月时检查，低强度监测随访组仅在12和36个月时检查，如医生有要求，患者可接受内镜检查和指诊明确有无复发。
研究的主要终点为5年总死亡率和结直肠癌特异性死亡率，次要终点为复发率。强化监测随访和低强度监测随访组的复发率分别为21.6%和19.4%，无显著差异；两组的总死亡率和结直肠癌特异性死亡率没有显著差异；不同疾病分期的死亡率没有差异；接受放疗的直肠癌患者的死亡率没有差异；无论治疗方案如何，死亡率没有差异。
联盟工作组研究
联盟工作组研究评估了结直肠癌术后随访强度与发现复发间的关系，2018年结果发表在JAMA，这项研究是回顾性队列研究，采用美国国家癌症数据库中2006~2007年接受手术治疗的8542例Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌患者数据，将每个患者的医疗数据合并，包括2012年前的监测随访和复发数据以及2014年前患者的生命体征。根据影像学和CEA评估数量与3年内预期数量比率分为强化监测随访和低强度监测随访，低强度监测随访患者平均每人3年内进行了1.63次影像检查和1.63次CEA检查，强化监测随访则为2.87次和 4.31次 。
研究的主要终点是检测到复发的时间和累积复发检测率，次要终点是总生存和复发切除率。结果发现，无论是影像还是CEA检查强度均与检测到复发的时间没有显著关联，复发包括区域复发和远处复发；影像检查和CEA检查强度对累积复发检测率没有显著影响，结肠癌或直肠癌对结果无显著影响；3年或5年时复发患者再手术的比例无显著差异，所有分期患者均如此；5年或7年总生存也不受随访强度影响。
4项研究的总结
如上所述，FACS研究发现强化监测随访患者复发手术切除率提高5%，GILDA研究发现强化监测随访患者可提前6个月发现复发，但没有一项研究证实强化监测随访与总生存获益相关。
这些研究有着明显的局限性。首先，FACS、Colofal 和联盟工作组研究中，复发事件发生率很低，对总生存差异的检验效力不足；Guilda研究始于1998年，招募速度慢，因此不能普遍适用于现代结直肠癌的随访；Colofal研究未报告复发后手术切除数据，可能源于患者在不同机构手术，因此未纳入研究；同样，4项研究中未对强化监测随访和低强度监测随访进行标准化，亦几无研究报告复发后的侵袭性治疗及治疗质量的数据。
欧美结直肠癌术后监测随访指南回顾
鉴于这些研究结果的差异以及随访数据的历史变化，ASCO、NCCN和ASCRS三大美国监测随访指南并未达成一致，监测随访频率、持续时间和影像检查模式，尤其是直肠癌患者的检查均不尽相同，但总体上倾向于强化监测随访。欧洲的ESMO指南在检查模式、频率和持续时间方面与美国指南相似，英国指南的检测强度最低，似乎更多将患者偏好纳入指南建议中。
未来可能纳入指南的监测随访策略
究竟该如何监测随访结直肠癌术后患者呢?多数人认为不应放弃监测随访，但当前一刀切的监测随访结果并不理想，因此需要更好的风险分层策略推进监测随访的进步，很多正在进行的研究就是根据个体水平的复发风险量身定制监测随访方案。
临床和病理的复发风险标志物，如肿瘤分化程度或淋巴血管侵犯、微卫星不稳定性、肿瘤突变状态、肿瘤负荷和手术切缘可能有一定作用；循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA也可能有预测个体复发风险的作用；肿瘤生物标志物如VEGF、白介素8、CD3和CD8阳性T细胞、Oncotype DX基因复发评分等，将来都可能纳入监测随访策略，但需要进一步研究。
总之，结直肠癌监测随访的最佳策略仍不确定。较早的研究确实发现强化监测随访方案的生存获益，但有很多局限性，而且与上述4项大型研究的生存结果相矛盾。一种监测随访方法适用所有患者显然并不理想，需要更多研究按照患者复发风险分层进行监测随访，同时还要兼顾患者偏好。
苏公网安备32059002004080号
