2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日～6月4日在美国芝加哥隆重召开。ASCO作为世界上规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议，聚集了来自世界各地一流的肿瘤学专家，一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学研究进展和成果。曲妥珠单抗的问世，彻底改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，2019年ASCO多项HER2阳性早期乳腺癌（新）辅助治疗相关研究结果更新，【肿瘤资讯】在会议现场有幸邀请到中国人民解放军总医院第五医学中心的王涛教授、河南省人民医院的刘慧教授和中山大学附属第一医院的林颖教授进行深入解读，以飨读者。
左起：林颖教授、刘慧教授、王涛教授
中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
副主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会青年委员
中国临床肿瘤学会CSCO脑转移专家委员会委员
Annals of Oncology中文版乳腺癌专刊编委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会 常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员
河南省医学会乳腺病学分会 常务委员
中华医学杂志 审稿专家
中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政副主任
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员
广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会委员
KRISTINE、KATHERINE、PREDIX HER2等研究结果更新影响临床实践
林颖教授：KATHERINE研究首次于2018年SABCS公布，引发广泛热议。这项研究结果显示，对于新辅助治疗未达到pCR的患者T-DM1较曲妥珠单抗3年iDFS改善11.3%（88.3%vs77%）。2019年ASCO更新了安全性相关数据。在一年之内随访了6次，以QLQ-C30和QLQ-BR23生存质量作为安全性的评估，发现T-DM1组更多患者出现不良反应，包括便秘、恶心、呕吐、疲劳等，但是总体副作用评分的下降轻微。即KATHERINE研究显示，T-DM1的维持使用不良反应高于曲妥珠单抗组，但均为轻微不良安全事件。
2016年ASCO报道了KRISTINE研究，6个周期TCbH+P对比T-DM1+P的新辅助治疗，主要研究终点是pCR。T-DM1+P组稍劣,为44%，而TCH+P组是56%。2019年ASCO报道了3年的生存数据，主要是EFS和iDFS。结果显示EFS与pCR总体趋势相似，TCH+P组优于T-DM1+P，两组3年EFS分别为94.2%和85.3%。差别主要在T-DM1+P在新辅助治疗阶段有6.7%的患者出现了局部进展。术后iDFS两组之间无明显差异。
本届ASCO会议还报道了另一项来自瑞典的PREDIX HER2研究，对比THP方案与T-DM1单药用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，结果显示pCR率相似，分别为47%和44%。再结合MARIANNE研究，TH对比T-DM1的研究结果，两者PFS相似。
综合来看，T-DM1无论是在新辅助还是在晚期一线，等同于THP/TH方案的疗效。更多还会选择TCbH+P方案或EC-THP等标准方案。
APHINITY研究对生物标志物的探索帮助临床精准选择双靶方案获益人群
刘慧教授：2017年ASCO报道APHINITY研究的主要分析结果。iDFS是研究主要研究终点之一，尽管结果存才统计学差异，但双靶对比单靶的4年iDFS绝对获益仅1.7%（92.3%vs90.6%），因此临床一直讨论如何筛选能够从双靶方案更多获益的患者人群。亚组分析显示，淋巴结阳性亚组患者4年iDFS绝对获益为3.2%（89.9%vs86.7%），激素受体阴性亚组患者4年iDFS绝对获益为2.3%（91%vs88.7%）。临床实践及各大指南推荐中均将淋巴结阳性、激素受体阴性的高危患者作为双靶适宜人群。但仅仅根据上述指标，临床选择适宜人群作双靶推荐时仍存在疑惑与顾虑，因此希望能够有明确的生物标志物指导临床。
2019年ASCO报道了APHINITY研究关于生物标志物的全面分析，是截至目前对HER2阳性早期乳腺癌最全面的生物标志物分析。结果显示，PI3K通路改变、MYC和ZNF703基因的扩增均提示预后不佳；而TOP2A扩增则提示预后良好。但这些标志物均独立于治疗之外，并不能预测帕妥珠单抗的治疗是否获益，且预后价值低于传统临床病理指标——淋巴结状态。本次报道还分析了HER2拷贝数，结果显示HER2拷贝数≥6提示预后良好，并能从帕妥珠单抗治疗获益。另有免疫相关指标，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），TIL高表达提示患者预后良好，表达≥75%时可能帕妥珠单抗治疗获益。
当然，本研究虽然提示上述生物标志物中可能预测帕妥珠单抗获益的是免疫相关的TIL细胞和T细胞相关基因，但仍需更多临床试验来证实，另外也需要更多研究探讨免疫介导的帕妥珠单抗的作用机制，可能未来能够给临床提供更多筛选获益患者的生物标志物。
早期HER2阳性乳腺癌双靶方案疗效显著，期待纳入医保惠及更多患者
王涛教授：众所周知，抗HER2治疗发展历程随药物研发而发展，已历经20余年。目前抗HER2治疗的药物主要包含大分子单抗、抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等几大类，且均取得较为满意的疗效。2019年ASCO报道了CLEOPATRA研究8年随访结果，晚期患者8年OS率达到37%，这提示HER2阳性乳腺癌患者经过持续抗HER2治疗可以获得长期的生存。
早期HER2阳性乳腺癌的治疗中，TKI类药物目前无显著疗效，进展主要集中于大分子单抗类药物与ADC类药物，如T-DM1在早期HER2阳性乳腺癌治疗中取得最新研究成果。刚刚林颖教授提到的KATHERINE研究、KRISTINE研究均报道了数据更新。KRISTINE研究TCH+P组EFS事件数据优于T-DM1+帕妥珠单抗组，T-DM1+帕妥珠单抗组更多患者出现术前局部复发，导致EFS事件增加。总体来看，TCH+P双靶方案生存数据疗效更佳。研究者最后指出对于化疗不耐受的患者可以考虑选择T-DM1+帕妥珠单抗进行新辅助治疗，并向辅助治疗过渡。KATHERINE研究显示，在新辅助治疗未达到pCR的患者中，T-DM1辅助治疗显著优于曲妥珠单抗，尽管T-DM1不良反应稍高，但总体来看患者能够耐受。
APHINITY研究显示曲帕双靶方案辅助治疗疗效优于单靶，尽管4年iDFS获益绝对值仅1.7%，但对于激素受体阴性或淋巴结阳性患者具有相对明显的优势。而2019年ASCO报道了APHINITY研究对生物标志物与疗效相关性分析，结果显示HER2表达拷贝数超过6和TIL高比例组细胞均与帕妥珠单抗疗效相关。分子标志物的研究目的是希望通过生物标志物、激素受体状态、淋巴结转移状态等特征精准选择能够从双靶方案获益的患者人群，使治疗更具针对性。
目前临床工作中，中国帕妥珠单抗亦已可及，若能够纳入医保，将给更多患者带来福音。当下虽然尚未纳入医保，针对激素受体阴性或淋巴结阳性患者术后辅助治疗选择，双靶方案应该较单靶方案患者获益更多。
合理选择曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等抗HER2药物，制定HER2阳性乳腺癌最佳策略
王涛教授：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1均为抗HER2治疗药物，待到均在国内可及的情况下，临床需要根据不同患者选择合适的治疗策略。因为不同患者的临床病理特征、生物标志物均不相同，需要综合考虑患者体质、骨髓储备等，决定新辅助、辅助等治疗方案。应仔细参考APHINITY、KATHERINE、KRISTINE等研究的入组标准，选择适宜的治疗策略。若无法严格遵照临床试验的入组标准，则需要综合考虑患者具体病情，个体化决定患者的诊疗策略。相信在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1均可及的时候在曲妥珠单抗单药基础上无论是双靶方案或联合T-DM1，延长患者总生存是最终目的。
刘慧教授：完全同意王涛教授的观点。随着更多靶向药物的临床可及，以及更多临床试验结果的公布，临床对患者的诊疗会更为精准。可以在标准治疗基础上进行升阶治疗，也会考虑对低风险患者降阶治疗。例如对于小肿瘤的辅助治疗，目前标准方案是PH方案，也在探讨是否可以使用T-DM1替代PH方案。因此，随着更多临床研究结果的发布，最终都为了给患者更多获益。
林颖教授：KRISTINE研究有一个非常有趣的亚组分析，即对新辅助治疗未达到pCR的亚组推荐术后辅助化疗。结果显示T-DM1+P组共计50例未达pCR的患者术后接受了EC方案辅助化疗，最后两组iDFS无统计学差异。从此我们可以发现，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未达到pCR时，单纯化疗并不能改善患者iDFS。且EC方案辅助化疗期间，停用抗HER2治疗是否为不利因素？总体而言，对于新辅助治疗未达pCR的患者，单纯补救化疗可能并非良好的策略，抗HER2治疗应为持续过程。
从安全性角度看，新辅助治疗阶段，T-DM1+P安全性优于TCbH+P方案，但后续辅助治疗期间，T-DM1+P安全性差于HP的单纯抗HER2治疗，T-DM1+P组有18.4%的病人出现了不良反应导致了停药，HP组是3.8%。因为应该是T-DM1带有部分化疗药物的性质。因此除了KATHERINE研究中的情况支持化疗联合抗HER2治疗的长期使用，其他情况下尚不能确定其生存、安全性等优势，临床需要谨慎考虑。
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