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【Lancet Oncology】首个双靶向无化疗方案用于HER2扩增型转移性结直肠癌研究结果积极

2019年03月18日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

HER2扩增或过表达在晚期或转移性肿瘤中的变异率为2%~6%。既往已经在乳腺癌和胃癌中确立了HER2扩增可以作为潜在的治疗靶点，且获批了相应靶向药物。这些抗HER2靶向治疗用于HER2扩增型的其他瘤种是否同样有效？近期发布在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志的研究分析了篮子试验MyPathway中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增型结直肠癌的疗效和安全性。

研究背景

结直肠癌是一类高度异质性的肿瘤，经常合并一些耐药突变，使其对常见治疗耐药。典型的例子是，RAS突变型肿瘤对EGFR单抗，如西妥昔单抗和帕尼单抗治疗不敏感，而RAS突变型肿瘤占到结直肠癌的近50%。此外，一些其他的分子变异也对抗EGFR单抗治疗耐药，如BRAF和PIK3CA活化突变以及HER2扩增。

HER2扩增或过表达在晚期或转移性肿瘤中的变异率为2%~6%。鉴于HER2变异率较低，因此既往很难进行相关的研究探索有效的治疗，使得这类患者的治疗成为临床上未被满足的需求。过去几十年，针对HER2基因变异，已经在其他瘤种中进行了详细的研究，且提示其可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。临床前研究提示，抗HER2抗体如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或小分子药物拉帕替尼用于HER2扩增的结直肠肿瘤动物模型，疗效有限；然而，采用联合抗HER2治疗，如帕妥珠单抗联合拉帕替尼，或曲妥珠单抗联合拉帕替尼，则可以提高疗效。基于这一研究基础，Ⅱ期HERACLES研究评估了曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2阳性、KRAS exon2野生型的转移性结直肠癌，显示出有前景的疗效：27例患者中，8例（30%；95%CI 14%~50%）取得客观缓解。

目前，曲妥珠单抗为基础的方案已经获批用于乳腺癌、胃癌和胃食管交界部腺癌，且在其他肿瘤中，如腮腺和膀胱癌中也显示出有前景的疗效。此外，双靶向抗HER2，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗已经获批用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作用于HER2蛋白的不同结构域，联合使用可以产生协同效应。然而，目前尚无研究评估曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性结直肠癌的疗效，且尚无研究评估共突变，如KRAS突变在靶向抗HER2治疗中的作用。

MyPathway是一项正在进行的ⅡA期篮子试验，旨在评估已经获批的靶向药物用于尚未获批的相关适应证。研究入组了合并相关基因变异的晚期癌症患者，这些患者可能对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、维莫非尼单药或联合cobimetinib、vismodegib、厄洛替尼、阿来替尼或atezolizumab治疗敏感。该研究分析了HER2扩增的转移性结直肠癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的疗效。

研究方法

MyPathway是一项多中心、非随机、开放的篮子试验，入组了合并某些分子变异的晚期实体瘤患者。该研究分析纳入复发耐药的HER2扩增型结直肠癌，患者年龄为18岁或以上，ECOG PS 0~2分，有组织器官功能良好，预期生存时间至少为12周。要求患者既往接受过标准一线治疗，且目前无明确带来获益的治疗方案。排除标准包括：既往接受过抗HER2靶向治疗、同时合并其他恶性肿瘤、合并活动性或未治疗的脑转移等。主要研究终点为取得客观缓解率（ORR），次要终点为取得客观缓解或疾病控制（DCR）>4个月的患者比例、疗效持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

MyPathway研究共入组了360例合并分子变异的不同类型肿瘤患者，该研究报道了2014年10月20日至2017年6月22日期间，HER2扩增型转移性结直肠癌患者的中期分析结果。中期分析结果提示，13例患者中，3例（23%）取得部分缓解，满足Simon阶段一的标准，可以进行后续的队列扩展研究。该分析共报道57例HER2扩增型，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者，评估其疗效和安全性。研究入组流程图见图1。

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图1. 研究入组流程图

研究入组的大多数患者既往都接受过治疗，中位治疗线数为4线，且大多数（75%；43/57）患者为KRAS野生型。57例患者中，20例（35%）为直肠癌，37例（65%）为结肠癌。所有的患者均采用NGS或FISH或CISH检测确诊为HER2扩增型。

在扩展队列入组的34例疗效可分析人群中，13例（38%）确认取得部分缓解，满足Simon阶段二标准。纳入该次分析的57例患者，中位治疗时间为2.1个月。在总体人群的57例患者中，18例（32%）取得客观缓解，包括1例（2%）完全缓解和17例（29%）部分缓解。25例（44%）患者取得疾病控制。靶病灶的最佳变化总结见图2A。在取得客观缓解的患者中，中位疗效持续时间为5.9个月，其中4例（22%）患者疗效持续时间长于12个月（图2B）。

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图2. 靶病灶的最佳变化

截至2018年8月1日，57例患者中，50例（88%）出现疾病进展，25例（44%）患者死亡。预估的中位PFS和中位OS分别为2.9个月和11.5个月（图3）。3例HER2突变的肿瘤，1例取得部分缓解，1例取得疾病稳定，1例为疾病进展。图3.png

图3. 患者的PFS和OS

为了评估HER2扩增的常见共存突变，研究者同时分析了患者的NGS数据，结果显示，以下基因变异在这些HER2扩增患者中的突变率≥10%，包括TP53、APC、KRAS、PIK3CA和SMAD4。1例患者合并BRAF突变，未观察到患者合并AKT1、ALK、BRCA1、FGFR1、MET、NRAS、PTCH1或SMO突变。此外，9例检测了HRAS基因的患者，均未观察到突变。28例（49%）患者的微卫星状态已知，均为MSI低或稳定型。

既往研究显示，KRAS、BRAF和PIK3CA突变与抗EGFR靶向治疗耐药相关，因此研究者进行了事后分析，评估基因共突变与患者治疗疗效的关系。56例接受检测的患者，43例（77%）为KRAS野生型，根据KRAS突变状态总结的疗效数据见表1。在事后探索性分析中发现，KRAS突变型肿瘤对比KRAS野生型肿瘤，中位PFS和OS均显著更低，见图4。在23例接受抗EGFR单抗治疗前确认为KRAS野生型的患者中，7例（30%）接受双靶向抗HER2治疗取得客观缓解；而7例接受抗EGFR单抗治疗后确认为KRAS野生型患者，4例（57%）接受双靶向抗HER2治疗取得客观缓解。在未合并KRAS、PIK3CA或BRAF突变的33例患者中，16例（48%）取得客观缓解，22例（67%）取得疾病控制。在右半结肠癌中，很少有患者取得客观缓解或疾病控制，中位PFS和OS短于左侧或直肠癌，见表1。此外，KRAS突变在右侧型肿瘤中更为常见（50% vs 4%）。

表1. 各亚组患者的临床疗效

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图4. 根据KRAS状态探索性分析PFS和OS

治疗相关的不良事件发生率为93%，严重不良事件发生率为18%，3~4级不良事件发生率为37%。3例（5%）患者因为不良事件需要减低治疗剂量。最常见的任意级别的治疗相关不良事件包括腹泻（33%）、乏力（32%）和恶心（30%）。最常见的3~4级治疗相关不良事件为低钾血症和腹痛。

结论和讨论

MyPathway是第一个评估双靶向无化疗方案用于HER2扩增型转移性结直肠癌疗效和安全性的临床试验。结果显示接近1/3的患者取得客观缓解，中位疗效持续时间达到5.9个月，4例患者的疗效持续时间超过12个月。结合MyPathway和HERACLES研究的结果，显示出双靶向抗HER2治疗用于HER2阳性结直肠癌的治疗潜力，也彰显出对于这类患者进行分子检测的重要性。尽管在这类患者中，HER2扩增或过表达率较低，但是基于这些研究有前景的疗效，有必要筛选这类可能从双重抗HER2治疗中获得获益的患者。

参考文献

Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study[J]. The Lancet Oncology ,2019, (2019-03-08) [2019-03-17]. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30904-5.

责任编辑：Linda