华中科技大学同济医院肿瘤科，师从沈琳教授，主攻晚期胃肠道恶性肿瘤的临床与转化研究。
主持国家自然科学基金青年项目1项，参与多项国家重点研发计划和国家自然科学基金的申报与实施。近五年来以独立/共同第一作者发表SCI收录论著11篇，累计影响因子64分，博士研究成果获2019年北京大学优秀博士学位论文、北京大学学术创新奖。
多次受邀在AACR、ESMO、IGCC、JGCA和CSCO等国内外学术会议上进行口头汇报/壁报展示，获2019年ESMO Asia Merit Award，第13届IGCC Young Investigate Award以及第91届JGCA Travel Grants Awardee等荣誉。
原癌基因ERBB2编码的蛋白是人表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）的家族成员之一，可与家族成员EGFR、HER3或HER4结合形成同源/异源二聚体，进一步激活下游的级联信号通路，参与细胞的增殖、分化、迁移等众多生物过程[1]。HER2基因的扩增及蛋白的过表达常见于乳腺癌（13-20%）[2]、胃癌（7%-34%）[3]、肺癌（1.9%-14.3%）[4]以及结直肠癌（2%-11%）[5]等恶性肿瘤。结直肠癌患者整体的HER2阳性率较低，且不同部位的HER2表达存在差异，在左半和远端结直肠患者中更常见[5, 6]。
图1. HER2变异在不同恶性肿瘤中的类型及频率
目前结直肠癌HER2状态的检测尚无权威机构认证的判读标准，大多依靠免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）以及第二代测序（next-generation sequencing）等技术，参考乳腺癌和胃癌的相关标准。2015年HERACLES研究首次提出结直肠癌中HER2阳性的判读标准，即≥50%的肿瘤细胞IHC 3+（细胞膜的基底、侧边或侧边或整个胞膜呈强阳性着色），或IHC 2+且≥50%的肿瘤细胞HER2/CEP17≥2[7]。与胃癌中HER2阳性的诊断标准相比，HERACLES标准更为严格。该研究中KRAS野生型转移性结直肠癌的HER2阳性率约为5%，且HER2蛋白过表达与基因扩增间的显著相关性。随着高通量测序技术的广泛应用，有研究证实NGS检测的HER2扩增与IHC/FISH检测的HER2阳性率完全一致[8]，因此2019年Mypathway研究的判定标准中纳入了NGS HER2扩增的结直肠癌患者[9]。
以HER2为靶点的精准药物研发始于对HER2分子结构及作用机制的研究。迄今为止，以HER2为靶点的治疗策略包括：1）靶向胞外结构域的单克隆抗体（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗等），抑制与其他受体酪氨酸激酶家族成员的二聚化或参与ADCC效应；2）靶向胞内酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂（拉帕替尼、吡咯替尼等），其阻断HER2酪氨酸激酶的活性以阻断下游信号传导；3）抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）（T-DM1，DS-8201），通过抗体部分结合胞外结构域，经细胞内吞，将细胞毒药物释放入细胞内，发挥肿瘤抑制作用[1]。继抗HER2药物在乳腺癌、胃癌精准治疗中的里程碑式的成功，HER2变异结直肠癌的精准之路已初露鋒芒。
图2. 靶向HER2治疗的作用机制
近年来有多项研究探索了抗HER2靶向药物单药或联合在晚期结直肠癌中的有效性及安全性。以经典的抗HER2药物曲妥珠单抗为基础，联合拉帕替尼[ORR=30% (8/27)；DCR=74% (20/27)]或帕妥珠单抗[ORR=32% (18/57)；DCR=44% (25/57)]的HERACLES-A[7]和MyPathway研究[9]，迈出了双靶向阻断在晚期结直肠癌抗HER2治疗中投石问路的第一步。随着新型不可逆Pan-HER（吡咯替尼）或高选择性抗HER2（突卡替尼）小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物（T-DM1、DS-8201、RC48）以及双特异性抗体（ZW-25）的相继问世，逐渐为HER2变异晚期结直肠癌患者的精准治疗谱写了新的篇章。HERACLES-B研究中，虽然帕妥珠单抗联合T-DM1的ORR仅9.7%，但DCR（77.4%）和mPFS（4.1月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平，为肿瘤负荷较低的HER2阳性患者提供了有效的抗HER2治疗方案[10]。在2019年ESMO上基于日本人群的TRIUMPH研究中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在HER2扩增的转移性结直肠癌中ORR为35.3%，而在ctDNA 中RAS、BRAF 和PI3K 野生且HER2 扩增的亚组中，ORR 和DCR可高达54.5%和90.9%；这表明曲妥珠-帕妥珠的联合在HER2扩增的复发难治性结直肠癌患者具有一定潜力，与此同时，HER2信号通路关键分子的激活突变或可预测联合治疗的原发耐药[11]。2019年ESMO大会上另一项MOUNTAINEER研究显示，曲妥珠单抗联合突卡替尼在HER2扩增的转移性结直肠癌患者中ORR达42.6%，优于其他ERBB2联合靶向治疗方案[12]。基于上述临床研究的结果，NCCN指南推荐二线及以上HER2阳性且RAS野生型转移性结直肠癌患者，可接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼的抗HER2治疗。
2021年5月《Lancet Oncology》发表的DESTINY-CRC01研究评估了DS-8201在HER2表达阳性的转移性结直肠癌患者中的疗效[13]。DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是由人源化单克隆抗HER2抗体、可裂解含有四肽的连接子和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂构成的抗体偶联药物。目前已在美国和日本获批用于HER2阳性转移性乳腺癌和胃癌的治疗，在英国和欧盟获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。DS-8201的连接子在血浆中保持稳定，内化后被肿瘤微环境中上调的溶酶体酶选择性裂解，释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂至靶细胞。该研究入组了多国78例HER2表达、既往接受过二线以上治疗后进展、ECOG 0-1分、RAS和BRAF V600E野生型的转移性结直肠癌患者。根据HER2的IHC及FISH结果分为队列A（HER2 IHC 3+或IHC 2+且FISH+），队列B（IHC 2+且FISH-）和队列C（IHC 1+）。患者每3周接受一次DS-8201 （6.4 mg/kg）的治疗，直至疾病进展或出现不可接受的不良事件或死亡。主要终点是ORR和安全性。研究结果显示：1）队列A（HER2阳性患者）中的ORR高达45.3%（24/53），6个月PFS率为53.0%，中位PFS为6.9个月，其中IHC 3+患者（57.5%，23/40）的ORR高于IHC 2+且FISH+的患者（7.7%，1/13）；2）队列B和队列C的患者无一例达到客观缓解；3）既往接受过抗HER2治疗患者的ORR为43.8%，中位PFS为4.3个月；既往未接受过抗HER2治疗患者的ORR为45.9%，中位PFS为6.9个月。
图3. DESTINY-CRC01研究中DS-8201在HER2阳性转移性结直肠癌患者的抗肿瘤活性
DESTINY系列临床研究也探索并比较了DS-8201在不同瘤种中的疗效及获益人群。在乳腺癌的靶向HER2精准治疗领域，DS-8201显示了强悍的后线保底及入脑能力，不仅在HER2阳性人群中成绩斐然（ORR=61.4%，DCR=97.3%，mPFS=19.4月），后续也横向进行了HER2低表达和HR+人群的探索[14]。DESTINY-Gastric01研究奠定了DS-8201在HER2阳性晚期胃癌三线甚至二线治疗中的地位，在HER 3+和HER2 2+且FISH+胃癌患者中，DS-8201的ORR分别为58%（53/91）和29%（8/28）[15]，这一趋势与DESTINY-CRC01研究类似。参考DS-8201和RC48在HER2中低表达的乳腺癌和胃癌中的部分应答，DESTINY-CRC01研究设置了HER2中度表达且FISH-、HER2低表达的两个队列，但目前并未观察到获益。
HER2药物在HER2突变实体瘤中的疗效，与瘤种间生物学特性以及HER2突变类型的差异密不可分。DESTINY-Lung01初步结果提示DS-8201在HER2变异的非小细胞肺癌中呈现双管齐下的抗肿瘤活性，其中HER2过表达和激活突变的队列ORR分别为24.5%（12/49）和61.9%（26/42）[16]。位于HER2基因20号外显子的激酶区插入缺失突变在非小细胞肺癌中较为常见，而结直肠癌中大多为胞外区和激酶区的点突变。SUMMIT及Mypathway篮子研究中，pan-HER抑制剂来那替尼和曲妥珠-帕妥珠双靶治疗在携带HER2突变的小样本结直肠癌患者中均未观察到临床疗效。结合目前的数据，抗HER2治疗在HER2突变的结直肠癌中前景并不明朗。
从经典抗HER2药物单药/联合的投石问路，到多元化靶向药物的不断推陈出新，HER2变异晚期结直肠癌的精准之路已初露鋒芒。目前诸如ZW25（同时靶向HER2胞外结构域的双特异性抗体），ZW49（ZW25与微管抑制剂的抗体药物偶联物），来那替尼和吡咯替尼（不可逆的pan-HER小分子抑制剂）等新型抗HER2药物在早期临床研究中的表现值得期待。优化分子检测、筛选获益人群和疗效标志物、探索安全且有效的联合治疗策略是后续关注的重点。如何对IHC、FISH、NGS和液体活检进行排兵布阵，制定最佳的HER2阳性判定标准？RAS及下游分子在EGFR单抗的选择压力下产生的克隆进化，是否需纳入抗HER2治疗的基线评估中？抗HER2药物联合免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的前景如何，如何挑选优势人群，联合治疗是否会进一步加重患者的肺损伤？抗HER2治疗是否有应用于更早期结直肠癌患者的可能性？
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