2018年10月19日下午进行的“直肠癌治疗标准与进展”是今年ESMO年会结直肠癌领域的第一场继续教育专场。一共设置了四个讲题：1)直肠癌的影像检查-临床医生应该知道的标准是什么？；2)局限性直肠癌的器官功能保留和局部治疗；3)进展期直肠癌的多模式治疗；4)控制全身性疾病: 需要什么治疗？顺序如何？而第4个讲题，事实上是关于转移性直肠癌的姑息全身治疗，基本就是按照晚期不可切除结肠癌的治疗原则，按治疗线数、结合细胞毒化疗和靶向药物、免疫治疗和新发明的抗癌药物，对患者进行整体规划、全程管理式的治疗，争取延长患者生存并保证生活质量。该讲题与局部晚期直肠癌的治疗关系不大。
局部进展期直肠癌的处理，由于涉及功能保护和肿瘤控制两个主要因素，一直是业界关注焦点，尤其是局部进展期直肠癌，近5年来几乎每年都是ASCO、ESMO等大型学术会议上继续教育的主角，今年的ESMO 年会也不例外。基于高分辨率MRI的影像检查、DISTANCE分期及危险度分层，直肠癌的治疗呈现多元化；而基于术前新辅助治疗带来的肿瘤退缩而导致的以“观察等待”（W&W策略）为核心的括约肌功能保全策略，则催生了将术前化疗、放化疗、术后辅助化疗等各种模式前移而形成的TNT（全程新辅助治疗）模式，这些元素构成了目前局部进展期直肠癌处理中的热点，应该说，本次ESMO的教育专场，都涉及到了这些热点话题。对于LARC处理中相关的前三个讲题，我们简单给大家解读如下。
1 直肠癌处理中的影像检查问题：
英国皇家马斯顿医院放射科著名直肠癌影像专家Gina Brown教授讲课的核心议题是：影像检查的诊断价值与预后价值。对于影像诊断，特别是在直肠癌影像诊断领域中，我们是否必须将病理作为评价直肠癌影像诊断准确性的金标准。
MRI判断与直肠癌复发及转移相关的高风险因素包括：MRI判断直肠癌处于低位，直肠癌浸润深度大于5mm，癌结节阳性，直肠癌壁外血管侵犯（Extramural vascular invasion, EMVI）阳性，MRI诊断环周切缘（Circumferential Resection Margin，CRM）阳性。对于肿瘤浸润深度，MRI判断与病理判断间存在高度的一致性。相关研究也证实，病理与MRI所示肿瘤浸润深度大于5mm的患者生存期显著下降。尽管以病理为金标准，MRI诊断CRM阳性预测值仅为54%；但是MRI诊断CRM阳性患者的局部复发率，无病生存期及总生存期都显著低于阴性患者；且与病理一致，MRI诊断CRM阳性是局部复发的独立预测因素。同样以病理为金标准，meta分析结果显示MRI诊断淋巴结转移的诊断汇集敏感性与特异性分别为77%和71%。以淋巴结短径5mm作为阈值，3.0T及高分辨率MRI诊断转移性淋巴结的准确性也没有提高。然而，MRI所示淋巴结数目及增大却与预后显著相关。而且，全直肠系膜切除术成为直肠癌标准术式后，直肠系膜内淋巴结不再是患者生存期独立性预测因素。还有一个更为重要的问题，当淋巴结完全肿瘤组织所代替的时候，病理不能发现淋巴结的组织学证据的时候，病理鉴别癌结节与淋巴结转移是存在局限性的。Brown教授提出的观点是，癌结节可能是不连续的EMVI。Meta分析结果显示，癌结节与EMVI存在一定程度的关联性。但是，至今EMVI的病理诊断与影像诊断之间始终存在一致性不高的问题。组织病理诊断中，如果不能发现血管结构的存在，诊断血管侵犯就存在困难。然而，EMVI与癌结节阳性患者无病生存期及总生存期显著降低，二者均是远处转移的独立性预测因素。EMVI尽管不能为完全为病理证实，但EMVI与生存期间的关联性为却不断为不同研究所证实。
新辅助治疗后，如以病理为标准，MRI诊断肿瘤退缩分级及病理完全缓解（Pathological Complete Response，pCR）的准确性不佳，一直以来是我们需要面对的临床问题。这个问题的本质是，新辅助治疗后肿瘤退缩并为纤维或粘液组织代替的时候，显微镜下显示瘤细胞团与纤维粘液组织混杂存在。而此时MRI影像中，纤维组织信号与肿瘤信号灰阶相似或者肿瘤体积过小，都将导致放射科医生不能准确识别残留肿瘤组织，观察者自身及观察者间的一致性均下降。尽管Brown教授提出了以MRI肿瘤退缩分级标准（tumor regression grade，mrTRG）判断直肠癌新辅助治疗效果，但是至今其诊断准确性和一致性尚未达到广泛的认同。这里又出现了以病理评价影像诊断准确性的问题。如前所述，二者均为诊断方法且技术手段和原理完全不同，用一种手段评价另外一种手段，必然存在不准确不合理之处。Brown教授提出如果将患者生存期作为评价病理和影像的金标准，是否更为合理是值得我们深入思考的问题。
2 局限性直肠癌的器官功能保全和局部治疗
来自英国利兹大学的David Sebag-Montefiore教授针对这个话题进行主题研究。他开篇先以一个临床调查开始“直肠癌如果新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR），在日常临床实践中，你的中心会推荐患者：1. 手术，2.手术或观察等待，3.观察等待”，调查结果显示36%的中心推荐手术，50%的中心推荐手术或观察等待，详细交代利弊后患者选择，14%的中心推荐观察等待。
这个调查结果并不令人感到意外，首先，说明cCR这种现象的产生，已经完全改变了我们对直肠癌处理的理念与模式:观察等待这种非手术治疗模式已经得到广泛知晓，因此，2/3的医生/中心会把这种治疗选择告知患者；其次，也是更重要的，毕竟对于cCR即后续W&W的经验还是较粗浅，长期随访数据尚不多，也可能由于对cCR如何判断以及其与pCR（病理完全缓解）之间的一致性存疑较大，多数中心在临床实践中还是没有把‘金标准‘手术完全抛弃，单纯推荐W&W策略的仅占14%。因此，可以说，这个调查结果大体反映了目前业界对于该问题的一种科学态度，而在我国，相信推荐W&W的比例还要更低。
接下来，Sebag-Montefiore教授详细罗列了早期直肠癌和局部进展期直肠癌（LARC）新辅助治疗后cCR及W&W或缩小手术（局部切除、TEM）的临床试验数据。
首先是早期直肠癌（ESMO危险度分级极好、好和部分中），目前标准治疗是不需要术前治疗，直接手术，TME，或极早期这局部切除。但有限的数据表明，这些早期患者如果接受术前治疗，更容易达到肿瘤完全缓解。因此，对于这些患者，如果临床医生考虑手术会导致功能损失较大，则可以转而寻求术前新辅助治疗，尽管目前指南尚不做标准推荐。很显然，这部分患者，除了分期，功能已经成为临床决策的重要参考指标，事实上在2018版CSCO直肠癌指南中，专家组就对如果手术会面临器官功能严重受损的T2期直肠癌给出新辅助治疗后W&W或缩小手术范围、变TME为TEM或局部切除的治疗推荐。
其次，是对于LARC，由于该部分群体的标准治疗是术前新辅助治疗（短程放疗、长程同步放化疗，部分患者单纯化疗），然后再行计划性TME手术，今天所有的有关cCR及W&W的数据几乎均来自于这个群体，从最早巴西的Habr-Gama教授的数据，到最近“国际观察等待数据库”（IWWD）（2018 Lancet）,越来越多数据表明，对于经过严格评估达到cCR的直肠癌患者，W&W是一种可行的、安全的处理方法，这种非手术治疗模式是对患者功能（直肠括约肌功能、膀胱功能和性功能）最佳的保全策略，但这也面临着不少问题：首先，目前的治疗模式，LARC中能达到cCR的患者比例还是过低（20%左右），其次，需要在观察等待过程中进行主动的、密切的监测随访，一旦发现“肿瘤再生长”，给予积极挽救性干预，第三，治疗前很难准确预测哪些患者能cCR，因此，讲者将这种完全缓解称之为“机会性完全缓解”，意味着这其中充满了很多不确定性，事实上这种不确定性还体现在如何判断cCR，虽然讲者的讲题中并未涉及，但在随后的问答环节，现场还是有听众提出此问题，说明这是目前临床的痛点与难点，讲者再次肯定目前cCR判断的四大标准:肛门指诊、内窥镜、活检及MRI，其中，临床医生的肛门指诊对于判断肠壁病灶是最重要的，而动态的MRI则对于肠壁原发灶和系膜淋巴结判断提供更加有用的信息。总之，对于这部分患者，cCR后给予W&W已经是一种可以推荐的治疗模式，也写入了2017年的ESMO直肠癌指南，但临床实践中需要详细告知患者并作出决策。未来更重要的工作是如何进行强化治疗，来提高cCR率，从而让更多患者成为W&W的潜在受益者。讲者提出的强化治疗措施包括：增加局部放射治疗剂量，甚至联合腔内近距离放疗；放化疗前或后使用更多的全身化疗（TNT或类TNT模式）、同步放化疗中联合新型治疗手段，比如免疫治疗；但讲者也提醒这些新型的治疗思路，数据有限，能否真的达成我们预定的治疗目的尚不可知，但肯定会增加治疗毒性，因此，需要谨慎权衡利弊，做出决定。
总之，对于LARC，术前CRT仍然是金标准，对于出现“机会性”肿瘤完全缓解的患者，当有功能保全的考量时，临床医生应该知道，W&W是一种选择。
3 进展期直肠癌的多模式治疗优化
来自意大利罗马的放射治疗医生Gambacorta教授从局部控制和远处转移控制两个角度来梳理了目前的临床试验数据，对于LACR术前治疗的两大标准模式：短程放疗（SCRT）和长程同步放化疗（CRT），从局部复发率和远处转移率来看，两种模式是相似的，但经典的SCRT后立即手术相较CRT来说，没有肿瘤退缩，也就几乎没有cCR，因此，接受这种模式治疗的患者，也就不可能去采用W&W策略来保全器官功能，所以，对有功能需求考量的超低位LARC，很显然，经典的SCRT是不适合的，标准仍然是CRT；但是，SCRT模式可以修饰以后在肿瘤退缩方面尽量达到CRT的标准，这就是SCRT+延迟手术，POLISH II研究结果表明SCRT后在延迟手术的间歇期间，增加全身化疗，能达到16%的pCR率，与CRT的12%非常具有可比性，该领域最大的研究RAPIDO结果将在2020年公布，相信将对SCRT+全身化疗+延迟手术这一模式的价值起到一个确定性的作用。
而对于标准模式CRT，对于进一步增强疗效的尝试，在同步放化疗中的各种努力尝试，目前似乎都是失败的，主要包括将奥沙利铂等药物纳入CRT中，除了增加毒性，并未带来肿瘤缓解和生存方面的改善，因此，单药氟尿嘧啶增敏的CRT仍然是目前的标准。对于这个话题，结合笔者所在单位的经验，值得来思考奥沙利铂与放疗同步的模式问题，在西方主流的研究里（以PETACC 6和NSABP R-04为主要代表），奥沙利铂和氟尿嘧啶一样，是当做放疗的增敏剂来使用的，因此，是每周一次，50-60mg/m2,今天看来，这种用法的奥沙利铂并不是放疗的好的增敏剂。而中山大学第六医院汪建平教授牵头的中国研究FOWARC使用全身化疗FOLFOX来与放疗同步，虽然没有改善生存，但显著提高了肿瘤退缩，pCR率从FU单药增敏CRT的13%提高到29%，TRG0/1从48%提高到68%。无独有偶，我们单位近10年来一直在使用全剂量的XELOX与放疗同步，在我们近期统计的700余例LARC资料也表明（数据尚未发表），与单药卡培他滨CRT相比，XELOX同步CRT的pCR率从17%提高到30%，TRG0/1从40%提高到60%，这组来自常规临床实践的数据分析结果与前瞻性随机对照研究FOWARC的高度一致，因此，个人角度来看，真的值得重新思考和探索CRT中化疗的使用方式问题。
Gambacorta教授还谈到TNT模式。当SCRT后增加的全身化疗越来越多，该模式也就越来越接近TNT模式了，现有资料也证明，TNT模式是改良SCRT疗效的最佳模式，POLISH II研究中，这种类TNT模式甚至较传统CRT模式表现出生存的优势。而纵观基于CRT的TNT模式，Gambacorta教授则认为价值不明显，比如GCR3研究中，4程CAPOX+CRT的类TNT模式并没有带来pCR、DFS和OS的优势，虽然极大的提高了全身化疗的依从性和完成度。而在CRT+全身化疗的TNT模式中（Garcia-Aquilar研究），讲者将pCR的提高主要归因于手术间隔时间的延长。因此，讲者认为TNT模式尚需要更多研究来证实其利弊。事实上，从今年MSKCC发表在JAMA ONCOLOGY上的TNT研究（CRT前先接受5个月的XELOX或FOLFOX全身化疗）启示来看，TNT最大的优势也许在于让更多的患者达到cCR从而有可能接受W&W策略，该研究中，和传统模式相比，TNT模式中因为cCR而接受W&W策略的患者从6%提高到22%。而早期设计的GCR3研究，并没考虑到cCR后W&W的策略问题，所有患者均接受了手术，因此，没有看到TNT模式的真正价值。但确实正如讲者所言，TNT模式还有很多问题，全身化疗与CRT的顺序问题，如何提高对生存的帮助问题。
就我自己目前的临床实践而言，那些如果按照计划进行手术就会面临肛门括约肌功能丧失或极大损伤的低位直肠癌，且在前期的CRT治疗后肿瘤退缩明显，有cCR的趋势者，我会积极践行TNT模式治疗，以期达到cCR，然后W&W来最大程度保全功能。而其他情形下则不会刻意去做TNT，除非是临床研究。
希望上述内容有助于各位同事理解LARC处理中的一些关键问题。
王屹1，陈功2
1. 北京大学人民医院放射科
2. 中山大学肿瘤医院结直肠科
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