【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要
性别：女
年龄：54岁
主述：因“确诊乳腺癌4年余，乳腺癌术后复发，肺转移、胸膜转移、骨转移、脑转移放化疗后2个半月，进行性吞咽困难3周”于2016.2.26入院。
家族史：否认乳腺癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤家族史。
查体：162cm，体重60kg，体表面积：1.62m2。ECOG 1分。左侧乳腺缺如，左侧胸壁见长约15cm手术瘢痕，愈合良好。余查体未见明显异常。
病理学检查：
（2011.1）左侧乳腺肿物穿刺病理：ER(-)，PR(-)，Her-2(-)，Ki67(+40%)。
（2011.4）左乳新辅助化疗后术后病理：乳腺组织内未见癌残留。MILLER&PAYNE分级：5级。脉管、神经未见确切癌侵及，腋下脂肪中淋巴结未见癌转移(0/16)。
治疗经过：
初治：
2010.12因左乳肿物1周入院，（2010.12）乳腺超声：左乳外上象限可见大小为11.3mm×11.4mm低回声团块，边界欠清，形态欠规则。双侧腋窝未见明显肿大淋巴结。（2011.1）左侧乳腺肿物穿刺病理：ER(-)，PR(-)，Her-2(-)，Ki67(+40%)。确诊为：左侧乳腺浸润性导管癌“三阴型”(cT1cN0M0 Ia期)。
术前治疗：2011.1-2011.4行【TAC】×4方案新辅助化疗(吡柔比星80mg d1 静点；环磷酰胺800mg d1 静点；多西他赛120mg d2 静点)，疗效评价SD。
手术：2011.4.6行左乳癌改良根治术，病理学完全缓解（pCR）。
术后治疗：2011.4-2011.5行【TAC】×2方案化疗(吡柔比星80mg d1 静点；环磷酰胺800mg d1 静点；多西他赛120mg d2 静点)。
随访：2011.05-2015.1 规律复查，未见复发转移。
DFS=48个月。
第1次复发：2015.1.21患者“因刺激性咳嗽、头痛1周”入院。
辅助检查：
CA125：1230U/ml；CA153：49.05U/ml。肺CT示：双肺多发结节影、双侧胸膜、叶间裂多发结节，待除外转移所致。骨扫描：相当于第9胸椎、右侧第8后肋水平放射性增高。全腹CT：多个腰椎及骨盆骨质内多发高密度影，转移瘤不除外。骨盆MRI平扫(1.5T)：所示层面诸骨骨质内多发结节，考虑转移瘤。腰椎MRI平扫(1.5T)：胸1-骶2椎体及附件内异常信号，考虑转移瘤。头MRI：脑内多发异常信号及强化，不除外转移瘤。
诊断：
乳腺癌术后复发，肺转移、胸膜转移、骨转移、脑转移
治疗：
2015.1.25开始给予唑来膦酸治疗，4mg，1次/28天。
2015.1.30-2015.3.4行全脑放疗(剂量40Gy/20f)。2015.5.8复查头MRI提示病灶消失。
--- 2015.3.8至2015.5.10给予【GC】×4方案化疗(吉西他滨 1.6g d1、d8静点；卡铂600mg d1 静点)，过程顺利。2疗程后疗效评价SD。4疗程后疗效评价PR。患者4疗程后出现血小板减少(CTCAE分级4级)，给予升血小板治疗后好转。
2015.6.7至2015.7.6给予希罗达维持治疗。
2015.7.29-2015.12.2 奥拉帕尼 300mg 2次/日 口服（D0819C00003临床试验）。6疗程后因贫血（CTCAE3级）于2015.12.2退出试验组，期间疗效评价SD。
TTP=11.5个月
第2次进展：因“进行性吞咽困难3周” 于2016.2.26入院。
辅助检查：
PET/CT(P16022917)：癌性淋巴管炎、双肺及双侧胸膜转移癌；全身多发骨转移癌(脊柱多个椎体及其附件、双侧多根肋骨、胸骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、骨盆诸骨、双侧股骨及双侧肱骨见弥漫成骨样改变)。食道中上段局限壁厚伴代谢异常增高，考虑恶性，食道癌不除外；右肺门、纵隔(8组)及肝门区淋巴结转移癌；骨穿：骨髓内见异型细胞，结合其病史，考虑骨髓转移。（食管占位因食道狭窄无法行内镜下病理活检）。
补充临床诊断：
骨髓转移、纵隔淋巴结转移
总结：患者治疗策略一览
问题：
1. 结合本病例讨论乳腺癌新辅助治疗的争议?
2. 如何设计下一步治疗方案？
3. 如何从全程化管理的角度对本病例进行点评？
病例提供作者简介：88-王红
病例提供作者自评：
1.结合本病例讨论乳腺癌新辅助治疗的争议?
新辅助化疗的适应证：
2015年中国抗癌协会乳腺癌指南中，新辅助化疗的适应人群：1). 临床分期为IIIa（不含T3、N1、M）、IIIb、IIIc期；2). 临床分期为IIa、IIb、IIIa（仅T3、N1、M0）期，希望缩小肿块、降期保乳的患者。
2017年中国CSCO乳腺癌专家共识中指出：对于仅有HER2+或者TNBC作为新辅助治疗时，肿瘤应该大于2cm（即≥T2），或可以加入临床试验。
1．对于本例患者，T1N0M0，I期，选择新辅助化疗，缺乏询证医学证据。
2．临床缓解与病理学缓解不一致时的处理。化疗时肿瘤缩小特征：TNBC多见向心性退缩，而Luminal BC多见筛状退缩，从而导致临床缓解和和病理学缓解不一致，本病例TNBC化疗时呈筛状退缩，4疗程后临床评效SD，考虑临床评效不佳，及时行手术治疗，决策合理。
3．新辅助化疗时，原则上应该于手术前完成全部新辅助化疗。新辅助治疗过程中，每2周期进行评效，如果疗效欠佳，考虑调整方案和治疗周期。仍疗效欠佳，与外科会诊后，考虑及时手术治疗。本病例因为临床缓解与病理学缓解不一致，及时行手术治疗，术后病理学pCR，疗效显著，考虑患者临床获益[1]，继续完成共6周期的【TAC】化疗。
DFS=48个月
对于第一次复发：
患者为中年女性，ECOG 1分，TNBC新辅助化疗后、改良根治术后，DFS=48个月。首次复发时以呼吸系统及中枢神经系统症状起病，全面复查后证实为乳腺癌多发转移：脑转移、肺转移，胸膜转移及骨转移。治疗上以先控制颅内病灶为主。患者颅内多发转移，不适合手术治疗。首选放疗，全脑放疗后，MRI提示病灶消失。
此次的治疗方案选择：
1.再次取病理：明确是否存在分子分型变化，以指导用药。但由于该患转移病灶均较小，请介入科会诊后考虑无法完成病理活检。治疗上，选择针对mTNBC的首选方案：化疗。
2.单药vs.双药：患者为中年女性，多发转移，肿块体积小，考虑为广泛血液播散所致爆发性进展，现颅内病灶放疗后控制良好（达CR），ECOG=1分，结合患者病情及耐受性考虑给予双药联合化疗迅速减轻肿瘤负荷，然后给予单药维持。
3.一线化疗方案选择：患者新辅助治疗时用过紫杉醇类药物并获得pCR，DFS=48个月，考虑患者为紫杉类药物敏感，因此一线选择紫杉类、蒽环类（吡柔比星累计剂量：292mg/m2，远低于950mg/m2极限剂量）或铂类方案均可：【TX】、【GT】、【GP】、【GC】等，综合BSI-201[2]、TBCRC009[3]、TNT[4] 临床试验结果，考虑给予含铂方案【GC】，4疗程后，患者达到PR。后因血液学毒性（血小板减少，CTCAE4.02分级4级），停止【GC】方案化疗。
4.后续方案选择：患者【GC】方案受益明显，但毒性不耐受，结合[7-9]临床试验结果，我们推测患者可能存在BRCA基因突变。然而，当时国内尚未开展BRCA基因检测，无法证实。因此，下一步治疗，我们考虑改为铂类单药化疗，患者因自身原因，拒绝静脉化疗，遂更改为卡培他滨单药维持[5]。
5.BRCA基因突变与临床试验：幸运的是，患者口服希罗达1个月后，我中心开展了Olaparib对比医生所选化疗方案治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌随机、对照、Ⅲ期临床研究（D0819C00003）。Olaparib是PARP抑制剂，能有效抑制肿瘤细胞的单链修复，而当肿瘤细胞BRCA存在缺陷时，其双链断裂修复（同源重组修复）通路障碍。因此对于对于BRCA基因突变患者使用Olaparib可导致细胞DNA单、双链修复功能同时丢失，细胞死亡。通过深入解读Olaparib II期临床试验结果[6-8]，我们推测本患者可能从该实验获益。通过入组筛选，其 BRCA1突变阳性，符合入组条件，给予Olaparib治疗6疗程，后因贫血（CTCAE4.02分级为3级）于2015.12.2退出试验组，期间疗效评价SD。
TTP=11.5个月（其中针对BRCA突变的药物：卡铂及奥拉帕尼共同贡献TTP长达10个月之久）
第二次进展：
患者以进行性吞咽困难3周为主诉，PET-CT提示全身多发转移，结合既往病史，考虑纵隔淋巴结转移所致。因骨髓抑制，行骨穿证实为骨髓转移。患者经口正常进食困难，体重下降明显，营养不良。治疗上选择对症支持治疗及相对温和的单药化疗方案为主：
下一步治疗方案选择：
1. 患者既往【吉西他滨+卡铂】治疗有效PR、奥拉帕尼（SD）治疗有效，TTP长达10个月，且患者两次均因为毒性过大而非疗效欠佳终止治疗，故考虑针对BRCA1突变机制尚有可为，考虑选择含铂单药方案。
2. 患者既往紫杉类药物治疗有效，骨髓转移患者对紫杉醇每周疗法耐受性好，可以考虑。
3. 患者仅使用1个月的卡培他滨维持治疗，尚不能明确其是否耐药，如果紫杉类药物治疗后效果较好，可以考虑改为卡培他滨单药维持。
实际上：患者使用2疗程单药顺铂治疗后，评效PD，后更改方案为单药白蛋白紫杉醇2疗程，评效SD。第3疗程白蛋白紫杉醇后颅内再次进展，终止治疗。
全程管理的角度点评：
“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”就是将乳腺癌看作一个慢性病，在初治时就合理安排化疗药物的治疗选择顺序，对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗6~8个周期治疗有效后，选择合适的药物进行维持治疗。
本例患者的新辅助化疗选择虽然缺乏循证医学证据，但是新辅助化疗获得了重要的药物敏感性数据。
mTNBC治疗上，我国迄今为止可及的治疗手段均以化疗为主，其化疗药物种类有限，二线以后更缺乏标准治疗方案，因此合理规划患者的用药顺序，充分“压榨”每种化疗药物的疗效，根据患者的耐受性在疗效和生活质量上做充分的平衡。如果临床试验可及的情况下，合理规划患者用药顺序，将部分可能有效的“好药”适当往后推延。本病例中，通过奥拉帕尼试验的可及性，重新规划患者的用药顺利，为患者争取了多一个有效治疗药物，争取更长疾病缓解的时间。
1. von Minckwitz, G., et al., Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol, 2012. 30(15): p. 1796-804.
2. O'Shaughnessy, J., et al., A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Journal of Clinical Oncology, 2011. 29(15_suppl): p. 1007-1007.
3. Isakoff, S.J., et al., TBCRC009: A multicenter phase II study of cisplatin or carboplatin for metastatic triple-negative breast cancer and evaluation of p63/p73 as a biomarker of response. Journal of Clinical Oncology, 2011. 29(15_suppl): p. 1025-1025.
4. Tutt A, e.a., The TNT trial. 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S3-01. December 11, 2014.
5. Bajetta, E., et al., Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol, 2005. 23(10): p. 2155-61.
6. Tutt, A., et al., Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet, 2010. 376(9737): p. 235-44.
7. Gelmon, K.A., et al., Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol, 2011. 12(9): p. 852-61.
8. Kaufman, B., et al., Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol, 2015. 33(3): p. 244-50.
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