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【病例讨论】胰腺腺癌围手术期治疗

2017年02月16日

编译：guojiangui

来源：肿瘤资讯

JCO杂志肿瘤病例研讨专栏发表的文章，通过典型的胰腺癌病例，对胰腺癌的诊断与围手术期的治疗进行由浅入深的分析。通过对重要临床试验结果的复习，就胰腺癌的围手术期治疗（尤其是新辅助方案）选择进行了详实的探讨，具有很强的临床实践指导意义。

《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Oncology，JCO）肿瘤病例研讨专栏主要用于发表原始病例，一个完整的病例报道应包括描述性诊断、治疗过程、相关文献综述、作者的治疗心得。本专栏的设置主要是为了帮助读者更好的理解如何应用关键研究结果（如发表在JCO杂志上的相关病例），在他们的临床实践中诊疗患者。

病例摘要：

患者，女，64岁，因“腹泻、腹胀、上腹不适”入院，有高血压、Ⅱ型糖尿病病史。

腹部+盆腔增强CT扫描显示胰体见一大小约为3.1 cm × 2 cm × 2.1 cm实质性肿物，门静脉及肠系膜上静脉交汇处夹角小于180°。门静脉及肠系膜上静脉交汇狭窄，但未见血栓。肠系膜上动脉、腹腔动脉、肝总动脉等未见癌栓。胰周多发肿大淋巴结节，最大为11 mm × 5 mm。未见明显远处转移。

上消化道超声内镜及活检结果显示，胰腺肿物为导管腺癌为主恶性肿瘤细胞。

胸部平扫CT显示未见远处转移。

该病例经全院讨论。

诊疗经过：

胰腺癌的发病率正在逐渐增高，据报道在美国最常见的因癌症死亡的病例中胰腺癌超过胃癌而居第三位。手术是胰腺癌的主要治疗手段，但总的手术切除率仅20%。全胰切除术（Tp）是一项复杂的手术，尤其是大型医院完成的全胰切除术可明显降低围手术期死亡率。然而，即便是做了全胰切除术，75%的早期病人由于肿瘤远处转移，化疗耐受差，化疗效果欠佳以及手术切缘处的残留癌细胞导致肿瘤复发。

肿瘤术中荧光显像技术已经应用于全胰切除术中。随着外科学的发展，约有 1／3 的局部进展期胰腺癌从不可切除胰腺癌中被分离出来，称为“可能切除 (horderlineresectable) 的胰腺癌”。新辅助治疗可使这部分患者的肿瘤进展停滞甚至降期，从而提高肿瘤切缘阴性率，延长生存时间。根治性手术切除并术后辅助化疗可以提高患者的生存率，但是由于术后辅助化疗的并发症、化疗耐受差、早期疾病复发等，术后辅助化疗受到限制。为了提高系统性治疗的依从性，在治疗前发现微转移灶，以及更好的选择手术病人，我们提倡在术前选择合理可行的治疗方案。与术后辅助治疗相比,新辅助治疗有助于改善根治切除率,患者对放化疗的耐受性更好。但是,目前尚缺少胰腺癌新辅助治疗后手术与直接手术间比较的随机对照研究来评价新辅助治疗的疗效。因此需要进一步的高质量的循证医学证据来证实患者能否从新辅助治疗中获益,以期提高胰腺癌的治疗水平。

相关文献综述：

目前对于胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议，这是由于相关临床研究均存在不足。北美依据3项研究（GITSG、EORTC、RTOG9704）将标准治疗定为术后辅助放化疗+化疗，欧洲则依据另外3项研究（CONKO-001、ESPAC-1、ESPAC-3）将标准治疗定为辅助化疗。ESPAC-1提示采用5-氟尿嘧啶/亚叶酸能改善患者的总体生存，5-FU 单药的获益 5 年 OS 为 21%，但是辅助化放疗并不能够改善总生存期。胰腺癌的辅助治疗对象通常包括R1切除患者。ESPAC-1研究中，R1切除者（101例）、R0切除者（440例）的总生存（OS）期分别为10.9个月和16.9个月。进一步分析显示，R0切除组能从化疗中获益，而R1切除组从化疗、放化疗中均无获益（可能由于样本量不足）。但是，CONKO-001研究中，R1切除组接受吉西他滨化疗后OS期从14.1个月延长至22.1个月，达到了R0切除组的预后水平（21.7个月）。巴特里尼（Butturini）等的一项荟萃分析显示，放化疗可使R1切除组死亡风险降低28%（HR=0.72），却使R0切除组该风险增加19%（HR=1.19），单纯化疗则使R1切除组及R0切除组死亡风险分别增加4%、降低35%。因此，目前对于R1切除的患者，单纯化疗是优选方案，放化疗是可选择方案。

约15%~20%的胰腺癌发现时即为局部晚期，由于肠系膜上静脉或门静脉的包绕、闭塞，或肠系膜上动脉、腹腔干、下腔静脉、主动脉的侵犯，患者失去了手术治疗的机会。自上世纪80年代，基于5-FU的同步放化疗成为局部晚期胰腺癌的标准治疗。随着吉西他滨成为胰腺癌最主要的细胞毒药物，单纯吉西他滨化疗与基于5-FU的放化疗之间的比较成为焦点。目前绝大多数晚期胰腺癌全身治疗临床试验均包括局部晚期胰腺癌。休格特（Huguet）等报告，吉西他滨化疗后疾病无进展的局部晚期胰腺癌患者，接受继续放化疗的无进展生存（PFS，10.8个月对7.4个月，P=0.005）、OS（15.0个月对11.7个月，P=0.0009）均显著优于继续化疗。鉴于上述研究，目前对于无法手术的局部晚期胰腺癌患者，建议给予多学科综合治疗：在吉西他滨或5-FU同步放化疗的基础上，联合基于吉西他滨的全身化疗。对于无法耐受同步放化疗的患者，吉西他滨单药化疗亦为可接受方案。

50%的胰腺癌患者发现时即为转移性，若未经积极治疗生存期仅为3~4个月，5年生存率低于1%，大部分患者在1年内死亡。尽管吉西他滨已经确立了在晚期胰腺癌治疗中的地位，但其生存改善也有限，因而有研究相继评价了基于吉西他滨的联合化疗方案。令人失望的是，吉西他滨联合5-FU、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、培美曲塞或多西他赛的方案均未显示明显的生存优势，但对体能状态较好的患者，吉西他滨联合方案有优势。吉西他滨联合靶向药物的生存获益仅见于厄洛替尼。加拿大国立癌症研究所的一项研究（NCIC PA.3）显示，对于晚期胰腺癌患者，吉西他滨联合厄洛替尼治疗组1年OS率（24%对17%，P=0.025）、中位生存期（6.4月对5.9月）均优于吉西他滨单药治疗组。但是，联合组患者中位生存期仅延长2周，其临床意义非常有限。吉西他滨联合其他靶向药物均未能显示生存获益，这些靶向药物包括表皮因子生长受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血管生成抑制剂、细胞外基质金属蛋白酶（MMP1）抑制剂、COX2抑制剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导通路MEK1／MEK2特异性抑制剂等。另外，吉西他滨联合厄洛替尼基础上加用贝伐珠单抗的研究（AVITA）提示，该方案可显著延长晚期胰腺癌患者PFS期，但患者OS并无获益（P=0.2087）。近年来相关临床研究还证实，替吉奥的疗效和吉西他滨无差别；FOLOXIRI（5-FU/LV+OXA+CPT-11）方案疗效显著优于吉西他滨；白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的疗效也显著优于单药吉西他滨。

诊疗建议：

胰腺癌的诊断处理及手术切除应当在一个有一定规模的中心经多学科讨论并有恰当的影像学资料情况下做出临床决策。

胰腺 CT是疑有胰腺肿瘤病人的首选影像学检查。针对胰腺肿瘤应设置特别扫描参数，对全腹部行对比剂加强扫描，包括薄层 (<3 mm)、平扫、动脉期、实质期、门静脉期及三维重建等，以准确描述肿瘤大小、部位及有无淋巴结转移特别是与周围血管的结构关系等。CA19-9 可异常表达于多种肝胆胰疾病及恶性肿瘤病人，虽非为肿瘤特异性，但血清 CA19-9 的上升水平仍有助于胰腺癌与其他良性疾病的鉴别。作为肿瘤标记物，CA19-9 诊断胰腺癌的敏感性为 79%~81%，特异性为 82%~90%。CA19-9 水平的监测亦是判断术后肿瘤复发、评估放化疗效果的重要手段。

2016年版指南推荐的新辅助化疗方案为FOLFIRINOX和白蛋白-紫杉醇联合吉西他滨方案（nab-paclitaxel＋GEM）。由于目前缺乏前瞻性随机对照临床研究结果，胰腺癌新辅助化疗目前并无标准方案，故目前的推荐主要参考转移性胰腺癌的研究成果。近年的大型临床研究证实FOLFIRINOX和nab-paclitaxel＋GEM方案在转移性胰腺癌中的效果均明显优于传统的吉西他滨单药方案。其中，PRODIGE4/ACCOED11研究发现FOLFIRINOX方案在应用于转移性胰腺癌可实现31.6%的目标缓解率及11.1个月的中位生存期，较吉西他滨单药化疗的效果明显提高（目标缓解率 9.4%，中位生存期6.8个月）。

临床讨论：

自患者诊断为胰腺癌后，我们采用丹娜法伯-布里格姆和妇女癌症中心胰胆管多学科会诊方案评估患者病情。经过腹腔骨盆的增强CT扫描后，我们推荐修改后的FOLFIRINOX方案，每两周一个疗程，在第4、8、12疗程后分别行CT扫描发现肿物持续缩小。由于新辅助化疗持续有效，辅助放疗被推迟进行，之后做了一个胰脏未端节除术，根据术后残留灶病理结果分期为ypT3N1M0（1/8个淋巴结阳性，切沿为阴性）。术后未接受额外治疗。术后随诊主要检测CA199和影像学。该患者距离接受新辅助化疗后存活3年，未见复发证据。

一句话点评：

我们对疾病的认识是一个“见著知微，见微知著”的思考过程。本文通过胰腺腺癌围手术期治疗方案的选择，详细讲解了胰腺癌围各种手术期治疗方案的利与弊，让我们受益匪浅。

参考文献：

When, What, and Why of Perioperative Treatment ofPotentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma.DOI: 10.1200/JCO.2016.70.2134 Journal of Clinical Oncology - published online before print December 28, 2016

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith