消融治疗
1. Radiology ‖ The 10-year Survival Analysis of Radiofrequency Ablation for Solitary Hepatocellular Carcinoma 5 cm or Smaller: Primary versus Recurrent HCC.
Radiology ‖ 射频消融治疗5cm及以下单发肝细胞癌10年生存分析：初治vs 复发HCC
靶向治疗
2. Lancet Gastroenterol Hepatol ‖ Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Gastroenterol Hepatol ‖ 阿帕替尼≥2线治疗晚期肝细胞癌（AHELP):一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、3期研究
3. J Gastroenterol ‖ Safety and efficacy of lenvatinib by starting dose based on body weight in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in REFLECT.
J Gastroenterol ‖ REFLECT研究中不可切除的肝细胞癌患者仑伐替尼基于体重起始剂量的安全性和有效性
4. Oncology ‖ Efficacy and Safety of Lenvatinib-Transcatheter Arterial Chemoembolization Sequential Therapy for Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma.
Oncology ‖ 仑伐替尼-经导管动脉化疗栓塞序贯治疗对中期肝细胞癌患者的疗效和安全性
5. J Gastrointestin Liver Dis ‖ Lenvatinib as First-line Treatment of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Impaired Liver Function in Advanced Liver Cirrhosis: Real World Data and Experience of a Tertiary Hepatobiliary Center.
J Gastrointestin Liver Dis ‖ 仑伐替尼作为晚期肝硬化肝功能受损肝细胞癌患者的一线治疗：来自三级肝胆中心的真实世界数据和经验
免疫治疗
6. Lancet Oncol ‖ Gauging the quality-of-life benefits of immunotherapy in hepatocellular carcinoma.
Lancet Oncol ‖ 衡量肝细胞癌患者免疫治疗的生活质量获益
7. Nat Rev Gastroenterol Hepatol ‖ T cells in NASH and liver cancer: pathology and immunotherapy.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol ‖ NASH和肝癌中的T细胞：病理学和免疫治疗
8. Adv Mater ‖ mRNA Delivery of a Bispecific Single-Domain Antibody to Polarize Tumor-Associated Macrophages and Synergize Immunotherapy against Liver Malignancies.
Adv Mater ‖ 双特异性抗体的mRNA递送以极化肿瘤相关巨噬细胞并协同免疫疗法对抗肝脏恶性肿瘤
9. J Hepatol ‖ CheckMate 040 Cohort 5: A phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis.
J Hepatol ‖ CheckMate 040队列5: 一项纳武利尤单抗治疗Child-Pugh B级肝硬化晚期肝细胞癌的I/II期研究
10. Biomater Sci ‖ A highly stable multifunctional aptamer for enhancing antitumor immunity against hepatocellular carcinoma by blocking dual immune checkpoints.
Biomater Sci ‖ 一种高度稳定的多功能适体，通过阻断双重免疫检查点来增强对肝细胞癌的抗肿瘤免疫
联合治疗
11. Hepatology ‖ Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma.
Hepatology ‖ 仑伐替尼靶向FGFR4增强肝细胞癌对抗PD-1的抗肿瘤免疫应答机制探索
消融治疗
1. Radiology ‖ The 10-year Survival Analysis of Radiofrequency Ablation for Solitary Hepatocellular Carcinoma 5 cm or Smaller: Primary versus Recurrent HCC.
Radiology ‖ 射频消融治疗5cm及以下单发肝细胞癌10年生存分析：初治vs 复发HCC
Bai XM, et al. Radiology.2021 PMID: 34003058 IF 7.933
背景
尽管已有报道证实射频消融(RFA)治疗局限性肝细胞癌(HCC)的有利结果，但其对复发HCC的疗效尚未研究透彻。
目的
比较RFA初始治疗原发HCC与二线治疗复发HCC的长期结局，分析其预后因素。材料和方法：本回顾性研究纳入了在2005年1月至2016年12月期间，接受了经皮超声引导下RFA的560例≤5cm的单发HCC患者（其中263例初治HCCs，297例复发HCCs）。在297例复发HCC患者中，134例患者既往接受过肝切除术，128例接受过经动脉化疗栓塞术(TACE)，35例接受过局部消融治疗。在倾向评分匹配之前和之后比较初治HCC和复发HCC之间的总生存期(OS)差异。使用对数秩检验和Cox比例风险模型分析所有患者的预后因素。
结果
总共评估了560例患者（平均年龄，60岁±12；441例男性）。匹配前，复发HCC患者1、3、5、10年OS率分别为92.6%、73.9%、59.3%和39.6%，初治HCC患者中1、3、5、10年OS率分别为92.8%、75.4%、63.3%和44.7%(P=.27)。匹配后，初治HCC组1、3、5和10年OS率为94.8%、75.7%、61.6%和47.3%，复发HCC组分别为91.9%、71.2%、58.7%和45.2%（P=.32）。在复发HCC患者中，mOS在局部复发vs远处复发（81.6个月±5.1 vs 83.8个月±6.6，P=.82）或既往治疗方式（切除组为82.0个月±7.3，TACE组为82.7个月±5.3，局部消融组为79.3个月±10.8；P=.83）中无显著差异。局部消融后的局部肿瘤进展率（10/35 [28.6%]）高于肝切除术后（15/134 [11.2%]，P=.04）。多变量分析表明，肿瘤大小（风险比，1.58；95%CI：1.06-2.36；P=.02）、门脉高压（风险比，1.52；95%CI：1.03-2.26；P=.04）、Child-Pugh分级（风险比，2.01；95%CI：1.02-3.96；P=.045）和血清甲胎蛋白水平（风险比，1.62；95%CI：1.10-2.39；P=.01）是复发HCC临床结局的独立预测因素。
结论
无论是初始治疗还是挽救性治疗，射频消融治疗≤5cm单发肝细胞癌的长期生存结果相似。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003058/
靶向治疗
2. Lancet Gastroenterol Hepatol ‖ Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Gastroenterol Hepatol ‖ 阿帕替尼≥2线治疗晚期肝细胞癌（AHELP):一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、3期研究
Qin S, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol.2021. PMID: 33971141 IF 14.787
背景
血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂已在晚期肝细胞癌中显示出抗肿瘤活性，但在乙型肝炎病毒感染率高的人群中， VEGFR抑制剂的相关研究较少。本研究的目的是评估阿帕替尼在经治晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。
方法
AHELP是一项在中国31家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照、3期试验，研究对象为既往接受过至少一线系统化疗或靶向治疗后失败或不耐受的晚期肝细胞癌患者（年龄≥18岁）。患者被2：1随机分配入组，分别接受阿帕替尼750mg或安慰剂口服，每天一次，28天一个治疗周期。采用中央随机化系统进行组分配，区组大小为6，并根据东部肿瘤协作组的体能状态、既往索拉非尼治疗以及是否存在血管侵犯或肝外转移进行分层。主要终点是总生存期，定义为从随机化到任何原因死亡的时间，在参与随机化并接受至少一剂研究药物的患者中分析。在接受至少一剂研究治疗并有给药后安全性评估的患者中进行安全性分析。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT02329860。
结果
2014年4月1日至2017年5月3日期间，400例符合条件的患者被随机分配接受阿帕替尼（n=267）或安慰剂（n=133）治疗。7例患者（阿帕替尼组6例和安慰剂组1例）未接受研究治疗，因此被排除在疗效分析之外。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的总生存期显著提高（中位8.7个月[95%CI 7.5-9.8] vs 6.8个月[5.7-9.1]；风险比0.785 [95% CI 0.617-0.998]，p=0.048）。387例患者（阿帕替尼组257例和安慰剂组130例）在治疗后进行了安全性评估，并被纳入安全性分析。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压（阿帕替尼组71例[28%]患者vs安慰剂组3例[2%]）、手足综合征（46例[18%] vs 0例)，以及血小板计数减少（34例 [13%] vs 1例 [1%]）。阿帕替尼组24例(9%)患者和安慰剂组13例(10%)患者因不良事件死亡，但研究者认为这些死亡均与治疗无关。
结论
与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了经治晚期肝细胞癌患者的总生存期，安全性可耐受。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971141/
3. J Gastroenterol ‖ Safety and efficacy of lenvatinib by starting dose based on body weight in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in REFLECT.
J Gastroenterol ‖ REFLECT研究中不可切除的肝细胞癌患者仑伐替尼基于体重起始剂量的安全性和有效性Okusaka T, et al. J Gastroenterol.2021 PMID: 33948712 IF 6.132
背景
REFLECT是一项开放标签的3期研究，比较了仑伐替尼与索拉非尼在不可切除肝细胞癌(uHCC)患者中的疗效和安全性。根据2期研究（202研究）结果，在REFLECT中使用基于体重的仑伐替尼给药方案，以最大限度地减少剂量中断和剂量相关不良事件导致的剂量调整。本项REFLECT研究的事后分析按体重分组评估了仑伐替尼的疗效和安全性。
方法
该研究对未经治（既往未接受全身治疗）uHCC患者随机给予仑伐替尼（n=476）或索拉非尼（n=475）治疗。仑伐替尼起始剂量根据体重分层：体重<60kg的患者接受8mg/天；体重≥60kg的患者接受12mg/天。评估总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率和安全性。
结果
两个基于体重的仑伐替尼起始剂量组的生存结局和安全性特征基本相似。体重<60kg组(n=153)患者的中位OS为13.4个月[95%置信区间 (CI) 10.5-15.7]，而体重≥60kg组（n=325）为13.7个月(95% CI 12.0-15.6)。在上述仑伐替尼组中，PFS均为7.4个月（<60kg组：95% CI 5.4-9.2；≥60kg组：95% CI 6.9-9.0）。在体重<60kg组中因治疗相关不良事件(TEAEs)需要剂量调整的比例为43.0%，在≥60kg体重组中为57.5%。
结论
本项REFLECT研究探索性分析表明，在uHCC患者中基于体重的仑伐替尼给药方案成功地维持了疗效，两个体重组的TEAEs和剂量调整率相当。
临床实验：试验注册ID：ClinicalTrials.gov # NCT01761266。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948712/
注：NMPA批准的仑伐替尼用于一线治疗uHCC的推荐剂量为: 对于体重＜60 kg 的患者，本品推荐日剂量为8 mg（2 粒4 mg 胶囊），每日一次；对于体重≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为12 mg（3 粒4 mg 胶囊），每日一次。
4. Oncology ‖ Efficacy and Safety of Lenvatinib-Transcatheter Arterial Chemoembolization Sequential Therapy for Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma.
Oncology ‖ 仑伐替尼-经导管动脉化疗栓塞序贯治疗对中期肝细胞癌患者的疗效和安全性
Ando Y, et al. Oncology.2021 PMID: 33946070 IF 2.642
前言
本研究评估了仑伐替尼-经导管动脉化疗栓塞(LEN-TACE)序贯疗法对中期肝细胞癌(HCC)患者(n=88)的疗效和安全性。
方法
对88例经仑伐替尼治疗肿瘤得到控制的患者进行分析；30例接受仑伐替尼然后TACE（LEN-TACE 序贯治疗），58例接受仑伐替尼单药治疗。进行倾向评分匹配，比较仑伐替尼-TACE组19例患者和仑伐替尼单药组19例患者的结局。评估客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、不良事件(AE)发生率和白蛋白-胆红素(ALBI)评分变化。
结果
匹配后各组间基线特征相似。仑伐替尼-TACE组的ORR为63.2%，仑伐替尼单药组的ORR为63.2%。多变量分析显示，在仑伐替尼治疗期间加用TACE（风险比[HR]0.264，95%置信区间[CI] 0.087-0.802，p=0.019）和Child-Pugh评分为5分（HR 0.223，95% CI 0.070-0.704，p=0.011) 是PFS的重要因素。仑伐替尼-TACE的中位PFS为11.6个月，而仑伐替尼单药的PFS为10.1个月。仑伐替尼-TACE组的存活率显著高于仑伐替尼单药组（中位存活时间；未达到 vs. 16.9个月，p=0.007）。两组常见的仑伐替尼相关AE的发生率相似。尽管仑伐替尼-TACE组天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高和发热更常见，但事件均可管理。
结论
对于中期HCC患者，仑伐替尼-TACE序贯治疗可提供积极应答和良好的预后。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33946070/
注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证
5. J Gastrointestin Liver Dis ‖ Lenvatinib as First-line Treatment of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Impaired Liver Function in Advanced Liver Cirrhosis: Real World Data and Experience of a Tertiary Hepatobiliary Center.
J Gastrointestin Liver Dis ‖ 仑伐替尼作为晚期肝硬化肝功能受损肝细胞癌患者的一线治疗：来自三级肝胆中心的真实世界数据和经验
Cosma LS, et al. J Gastrointestin Liver Dis.2021 PMID: 33951122 IF 2.352
背景和目的
仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，被批准用于代偿性肝硬化（LC）和肝功能未改变的肝细胞癌（HCC）的一线系统性治疗。本文旨在评估仑伐替尼在真实世界中对HCC患者的有效性和耐受性，还纳入了晚期LC和肝功能受损患者。
方法
回顾性筛选35例BCLC B、C和D期的HCC患者。在排除脱落和未接受积极治疗超过两周的患者后，28例伴LC的晚期HCC患者（27例男性；中位年龄64.7岁）被纳入分析。
结果
接受治疗的14例患者（男性，中位年龄62.7岁）为Child-Pugh B级LC，另外12例患者肝功能为Child-Pugh A级（男性，中位年龄68.8岁）。两例患者为晚期Child-Pugh C级LC。患者接受仑伐替尼递增剂量方案最高至12mg/天。大多数患者对仑伐替尼的耐受性相似，亚组之间没有显著差异。Child-Pugh A级LC患者的中位生存期更好(p=0.003)。超过60%的Child-Pugh A级患者在数据分析时仍在接受治疗，中位随访时间为274±117.5天，而Child-Pugh B级患者为153天（95%CI：88.3 - 217.7），Child-Pugh C级为30天。生存获益与肝功能受损程度减少显著相关(p=0.003)。
结论
仑伐替尼的耐受性和毒性在Child-Pugh A级和B级LC患者中相似，但肝功能受损较少的患者具有更好的生存获益。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951122/
注：NMPA批准的仑伐替尼用于一线治疗uHCC的推荐剂量为: 对于体重＜60 kg 的患者，本品推荐日剂量为8 mg（2 粒4 mg 胶囊），每日一次；对于体重≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为12 mg（3 粒4 mg 胶囊），每日一次。
免疫治疗
6. Lancet Oncol ‖ Gauging the quality-of-life benefits of immunotherapy in hepatocellular carcinoma.
Lancet Oncol ‖ 衡量肝细胞癌患者免疫治疗的生活质量获益
Personeni N, et al. Lancet Oncol.2021. PMID: 34051881 IF 33.753
本文通过对比IMbrave 150和REFLECT研究中患者报告的生活质量结局差异展开论述，肯定了患者报告结局对临床实践的意义，关键内容如下：
Peter Galle 及其同事公布了IMbrave150研究中患者报告的结局，患者报告的结局评估在预先设定的探索性终点中。根据EORTC癌症生活质量问卷 (QLQ-C30) 及其肝细胞癌生活质量补充问卷(QLQ-HCC18)，作者发现接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者多个症状和功能的恶化风险降低。在接受索拉非尼治疗组中，上述相同功能域的指标则有较大比例的患者报告了有临床意义的恶化。重要的是，评估的大多数症状都是专家推荐的核心指标中的一部分，但HCC临床研究中与最佳健康相关的生活质量评估方法仍然尚待定义。患者报告的结局并非既定临床终点的替代终点，但却越来越受到监管部门的重视。鉴于Peter Galle 及其同事报告了有临床意义的恶化，其中量表分数恶化10 分或以上，所谓的临床最小有意义差异对解释与健康相关的生活质量的内在概念远非一个公认标准，甚至从监管机构立场来看。因此，问题仍然是在多大程度上应考虑变化幅度在该患者群体中具有临床意义。
与 IMbrave150相似，REFLECT也达到了其主要终点，总人群研究结果显示，仑伐替尼的OS非劣效于索拉非尼，仑伐替尼的PFS和ORR更优。然而，REFLECT并没有发现显著或有意义的两组间患者报告结局的差异，除了仑伐替尼可延迟疲劳、疼痛和腹泻确认恶化的时间。IMbrave150比较了免疫检查点抑制剂联合抗血管内皮生长因子多激酶抑制剂，而 REFLECT 比较了两种多激酶抑制剂。这些药物有着显著不同的治疗相关不良事件，可能未被EORTC 调查问卷完全捕获，难以区分疾病相关的症状和治疗相关的症状。所以，接下来的问题就是，各类药物固有的治疗相关不良事件负担是否导致了IMbrave150 和REFLECT中健康相关生活质量的结果差异。也就是说，IMbrave150 本身无法提供这个问题的明确答案，需进行开放性探索。
值得注意的是，上述来自 REFLECT 的分析表明，抛开治疗方案，临床缓解与健康相关的生活质量问卷中恶化风险降低，甚至与几项评分更优相关。尽管IMbrave150 中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有空前的总体缓解率，但并没有类似的事后分析，尽管它们对于探索肿瘤负荷和症状改善的假定关联可能有用。考虑到HCC中总体缓解率评估的挑战，伴随使用患者报告的结局数据可能会增加传统终点的价值。
从临床的角度来看，决定哪个患者进行治疗通常是基于医生对临床指标的主观评估。在这方面，开创性的研究已经强调需要结合患者报告的结局进行评估，以实现更多精准的总生存期获益。Galle及其同事的报告提供了宝贵的指导，引入患者报告结局的基线分析数据识别出可能从系统治疗中获益的患者，无需考虑治疗类型。然而，在患者报告的结局可用于日常实践之前，还有几个障碍需要解决。增加与健康相关的生活质量分析将进一步将患者的声音传达到前瞻性调查水平，更深入的洞察力有望更好地告知我们在整个肝细胞癌领域的治疗策略。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051881/
7. Nat Rev Gastroenterol Hepatol ‖ T cells in NASH and liver cancer: pathology and immunotherapy.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol ‖ NASH和肝癌中的T细胞：病理学和免疫治疗
Hindson J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2021. PMID: 33948024 IF 29.845
NASH相关HCC由于T细胞肿瘤监视受损可能对抗PD1免疫治疗应答减弱
《Nature》新发表的2项研究，共同发现了T细胞在NASH免疫病理学中的作用，并使用临床前和临床数据确定了NASH相关HCC由于受损的T细胞肿瘤监视可能对抗PD1免疫治疗的应答减弱。在第一项研究中，研究人员观察到胆碱缺乏高脂肪饮食小鼠的肝脏CD8+T细胞亚群增加。该T细胞表达CXCR6（肝脏驻留标记）和耗竭（例如PD1）及效应器功能相关标记，并在NASH小鼠模型和患者中富集。转录分析和体内实验发现IL15诱导了CXCR6的上调以及FOXO1的下调。进一步的临床前实验表明，该T细胞表型可被代谢信号如醋酸盐和细胞外ATP所激活，进而对细胞进行自动杀伤，过程涉及嘌呤能信号传导并独立于MHC 1。第二项研究调查NASH相关肝癌中T细胞自身攻击的作用。首先，研究者在多个NASH小鼠模型中观察到耗竭型、肝脏驻留的CD8+PD1+T 细胞亚群的丰度增加。在NASH相关的HCC小鼠模型中，而非其他病因肝癌，抗PD1免疫疗法并未导致肿瘤消退。其次，NASH小鼠用抗PD1治疗，导致肝损伤、肝癌发病率和肝驻留 CD8+PD1+T细胞的丰度增加。进一步的临床前实验表明这些CD8+PD1+T 细胞缺乏有效的免疫监视并具有自我攻击性潜力，这可能导致了抗PD1免疫疗法在 NASH 相关的 HCC 中作用减弱。人体研究中，研究人员在两个NASH患者队列中也观察到了肝脏 CD8+PD1+T细胞的富集，其基因表达模式与来自NASH小鼠肝脏的CD8+PD1+细胞共享。针对三项HCC患者中的大型免疫治疗试验的荟萃分析发现，相对于对照组的生存率提高在病毒性HCC患者中达到统计学意义，但不适用于非病毒性HCC患者。纳入两个队列（n = 130和 118例HCC患者)的回顾性分析表明，与其他病因相比，免疫治疗NAFLD的总生存期更短。
总结起来，这些研究表明异常T细胞激活在NASH病理学发展中的角色，且这可能与观察到的NASH 相关HCC免疫治疗作用减弱相关。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948024/
8. Adv Mater ‖ mRNA Delivery of a Bispecific Single-Domain Antibody to Polarize Tumor-Associated Macrophages and Synergize Immunotherapy against Liver Malignancies.
Adv Mater ‖ 双特异性抗体的mRNA递送以极化肿瘤相关巨噬细胞并协同免疫疗法对抗肝脏恶性肿瘤
Wang Y, et al. Adv Mater.2021. PMID: 33945178 IF 27.396
肝脏恶性肿瘤是对免疫检查点抑制疗法耐药的癌症类型之一。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)高度富集并在诱导肝脏恶性肿瘤的免疫抑制中起主要作用。在此，CCL2和CCL5被筛选作为两种主要的趋化因子，负责促进TAM浸润并诱导它们向促癌M2表型极化。为了逆转这种免疫抑制过程，一种新型抗体出现了，该抗体可以双特异性结合和中和CCL2和CCL5(BisCCL2/5i)，高效力且具有特异性。编码BisCCL2/5i的mRNA被包裹在临床批准的脂质纳米颗粒中，产生一种肝脏归巢生物材料，允许BisCCL2/5i在靶器官中以多剂量方式瞬时有效表达。这种BisCCL2/5imRNA纳米颗粒显著诱导TAMs向抗肿瘤M1表型极化，并减少肿瘤微环境中的免疫抑制。BisCCL2/5i联合PD-1配体抑制剂(PD-L1)在原发性肝癌和结直肠癌和胰腺癌肝转移的小鼠模型中实现了长期生存。本研究提供了一种有效的双特异性靶向策略，可以将PD-L1治疗扩展到人类肝脏的多种恶性肿瘤。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33945178/
9. J Hepatol ‖ CheckMate 040 Cohort 5: A phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis.
J Hepatol ‖ CheckMate 040队列5: 一项纳武利尤单抗治疗Child-Pugh B级肝硬化晚期肝细胞癌的I/II期研究
Kudo M, et al. J Hepatol.2021. PMID: 34051329 IF 20.581
背景和目的
晚期肝细胞癌(aHCC)伴Child-Pugh B级肝功能的患者通常被排除在临床试验之外。在之前的研究中，这些患者接受索拉非尼治疗的总生存期约为3-5个月；因此，亟需新的治疗方法。纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联合使用，已在美国有条件批准用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的aHCC患者。本文描述了Child-Pugh B级患者接受纳武利尤单抗单药治疗的结局。
方法
这是一项1/2期、开放标签、非对比、多中心（27个中心）研究，纳入Child-Pugh B (B7-B8)级aHCC患者。患者接受静脉注射纳武利尤单抗240 mg，Q2W，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR)（使用RECIST v1.1）和缓解持续时间(DOR)。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.0评估安全性。
结果
25例索拉非尼未经治患者和24例索拉非尼经治患者在2016年11月至2017年10月期间开始治疗（中位随访时间为16.3个月）。研究者评估的ORR为12%（95% CI 5-25%）（6例应答），疾病控制率为55%(95% CI 40-69%)。中位至缓解时间为2.7个月（四分位距，1.4-4.2），中位DOR为9.9个月（95% CI 9.7-9.9）。25例患者(51%)报告了治疗相关的不良事件(TRAEs)，并导致两例患者(4%)停药。最常见的3/4级TRAEs是高转氨酶血症（n=2），以及淀粉酶升高和天冬氨酸转氨酶升高（各n=2）。纳武利尤单抗的安全性与Child-Pugh A级aHCC患者的安全性相当。
结论
纳武利尤单抗显示出临床活性和良好的安全性，毒性可耐受，可能适用于Child-Pugh B aHCC患者。
总结
在晚期HCC患者中，几乎所有系统治疗都需要非常好的肝功能，即Child-Pugh A级肝功能。本研究的证据表明，纳武利尤单抗在Child-Pugh B级HCC患者中显示出临床活性和可接受的安全性，这些患者有轻度至中度肝功能受损或可能排除其他治疗的肝功能失代偿，因此应进一步研究。
临床试验编号：NCT01658878。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051329/
10. Biomater Sci ‖ A highly stable multifunctional aptamer for enhancing antitumor immunity against hepatocellular carcinoma by blocking dual immune checkpoints.
Biomater Sci ‖ 一种高度稳定的多功能适体，通过阻断双重免疫检查点来增强对肝细胞癌的抗肿瘤免疫
Du Y. Biomater Sci.2021 PMID: 33970170 IF 6.181
T淋巴细胞在癌症免疫治疗中发挥重要作用；而较少的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）及严重的免疫抑制总是显著阻碍其抗肿瘤免疫反应，尤其是在肝细胞癌（HCC）等实体瘤中。本研究制备了一种高度稳定的多功能适体，通过CTLA-4和PD-L1双重免疫检查点阻断来增强对HCC实体瘤的抗肿瘤免疫。设计多功能适体（称为P1/C4-bi-apt）可以阻断CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1信号通路，从而增强抗肿瘤免疫应答。此外，与单纯阻断CTLA-4或PD-L1相比，该多功能适体可以指导CTLA-4阳性T细胞浸润到肿瘤中以进一步增强抗肿瘤疗效。因此，多功能适体可以显著抑制肿瘤生长，从而提高HCC荷瘤小鼠的长期生存。本研究设计的多功能适体简单、稳定且易于制备，可显著增强T细胞的功能，在HCC免疫治疗方面具有巨大潜力。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33970170/
联合治疗
11. Hepatology ‖ Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma.
Hepatology ‖ 仑伐替尼靶向FGFR4增强肝细胞癌对抗PD-1的抗肿瘤免疫应答机制探索
Yi Ch, et al. Hepatology.2021. PMID: 34036623 IF 14.679
背景和目的
本研究旨在阐明仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌(HCC)最佳患者选择的机制。
方法和结果
首先，在HCC患者中，相比初发肿瘤，仑伐替尼经治的复发肿瘤具有较低的程序性死亡配体1(PD-L1)表达和调节性T细胞(Treg)浸润。同样地，在接受抗PD-1治疗的C57BL/6野生型小鼠中，当加入仑伐替尼时，皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。从机制上讲，一方面，成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）是体外仑伐替尼下调PD-L1的最关键靶标。此外，仑伐替尼通过阻断FGFR4-GSK3β轴增强了PD-L1的蛋白酶体降解，并通过靶向FGFR4恢复了干扰素-γ预处理的HCC细胞对T细胞杀伤的敏感性。另一方面，抗PD-1治疗后白细胞介素2(IL-2)水平升高，但仑伐替尼通过靶向FGFR4抑制信号转导和转录激活因子5(STAT5)来阻断IL-2介导的Treg分化。通过调节C57BL/6-Foxp3DTR(DEREG)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平变化，我们发现高水平的FGFR4和Treg浸润使肿瘤对联合治疗敏感。最后，高水平的FGFR4和FOX P3与免疫耐药相关，但在患者队列中对联合治疗有更好的应答。
结论
仑伐替尼通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化而改善抗PD-1的效应。肿瘤中FGFR4表达水平和Tregs浸润水平可能可作为筛选适合仑伐替尼联合抗PD-1治疗HCC患者的生物标志物。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34036623/
注：机制研究结果并不代表人体内疗效；仑伐替尼联合帕博利珠单抗的适应症尚未由NMPA批准上市
其他
12. NCCN ‖ Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
NCCN ‖ 肝胆癌，2021.v2版，NCCN肿瘤学临床实践指南
NCCN肝胆癌临床实践指南 2021 v2版已发布，其中有多处更新，目前将系统治疗部分更新总结如下：
HCC-G (1 of 2)
一线治疗
首选方案：索拉非尼和仑伐替尼已移至“其他推荐方案”
在某种情况下有用：纳武利尤单抗推荐修订为包括（Child-Pugh A级或B级）
疾病进展的后线治疗
以下内容从“选项”列表移至“其他推荐方案”
纳武利尤单抗（Child-Pugh A级或 B级）；
纳武利尤单抗+伊匹木单抗（仅限 Child-Pugh A级）；
帕博利珠单抗（仅限 Child-Pugh A级）（2B类）
脚注
注 c 补充 “阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者应该对食管静脉曲张进行充分的内镜评估和管理，在治疗前约6个月内或根据机构实践和出血风险评估。”
第2项，子项1添加“肿瘤突变负荷 (TMB) 测试”（还有 INTRA-1、EXTRA-1）
脚注 i 修订，“数据反映了在索拉非尼治疗期间或之后使用的患者之前索拉非尼耐受剂量至少为400毫克/天。”
脚注 j 修订，“对之前未接受过检查点抑制剂治疗的患者，因为缺乏之前接受过检查点抑制剂治疗的患者后续免疫治疗的数据。”
脚注 k 补充“如果MSI-H HCC 可考虑。”
BIL-C (1 of 3)
标题修订为“新辅助治疗（仅适用于胆囊癌）”
新辅助治疗；其他推荐方案
删除以下方案：
氟尿嘧啶+顺铂（2B类）
卡培他滨+顺铂（2B类）
辅助治疗；其他推荐方案
移除：5-氟尿嘧啶+顺铂（3 类）
单药：吉西他滨（仅限胆囊和肝内胆管癌）
BIL-C（2 of 3）
不可切除和转移性疾病的主要治疗
其他推荐方案
氟尿嘧啶+顺铂从2A类改为2B类推荐
卡培他滨+顺铂从2A类改为2B类推荐
吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇（仅限胆管癌）
胆道癌疾病进展的后线治疗
在某些情况下有用
第2项修订，“对于MSI-H/dMMR 肿瘤/TMB-H肿瘤”
增加了第5项，“对于BRAF-V600E 突变肿瘤：达拉非尼+曲美替尼”
增加了第6项，“纳武利尤单抗（2B类）
增加了第7项，“仑伐替尼+帕博利珠单抗（2B类）
原文链接：
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf
注：帕博利珠单抗用于治疗肝胆肿瘤的适应症尚未由NMPA批准上市；仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于治疗肝胆肿瘤的适应症尚未由NMPA批准上市
13. J Exp Clin Cancer Res ‖ Advances in drug development for hepatocellular carcinoma: clinical trials and potential therapeutic targets.
J Exp Clin Cancer Res ‖ 肝细胞癌药物研发进展：临床试验和潜在治疗靶点
Luo XY, et al. J Exp Clin Cancer Res .2021. PMID: 34006331 IF 7.067
尽管肝细胞癌(HCC)是全球最致命的健康负担之一，但可用于其临床治疗的药物较少。然而，近年来，由于深入的基础研究和大量的HCC临床试验，新药开发取得了重大突破。传统的系统治疗方案和新兴的免疫治疗策略都取得了进步。2017年至2020年间，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了多种HCC治疗药物，包括多激酶抑制剂（瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗）、免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）以及贝伐单抗联合阿替利珠单抗。目前，正在进行HCC相关临床试验超过1000项，代表了HCC药物研发领域充满活力的氛围。此外，中医药疗法也在逐步优化。本综述总结了FDA批准的HCC药物，阐明了在临床I/II/III期试验中评估的有前景的药物，并确定了HCC治疗的新靶点。此外，本文还介绍了中国HCC药物的发展情况。最后，文中讨论了HCC药物治疗中的潜在问题和未来可能的解决方案，并指出了HCC治疗药物未来的发展方向。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34006331/
注：帕博利珠单抗用于治疗肝胆肿瘤的适应症尚未由NMPA批准上市
14. World J Gastroenterol ‖ Selection of first-line systemic therapies for advanced hepatocellular carcinoma: A network meta-analysis of randomized controlled trials.
World J Gastroenterol ‖ 晚期肝细胞癌一线系统治疗的选择：随机对照试验的网络荟萃分析
Han Y, et al. World J Gastroenterol.2021. PMID: 34040331 IF 3.669
背景
肝细胞癌(HCC)一线系统性治疗的大多数临床试验均使用安慰剂或索拉非尼作为对照，但这种情况下可提供治疗交叉对比的数据有限，特别是对于新获批的免疫检查点抑制剂联合血管内皮生长因子抑制剂治疗策略。
目的
系统评价和比较晚期肝细胞癌一线系统治疗的缓解率、生存结局和安全性。
方法
我们检索了PubMed、ScienceDirect、Cochrane数据库、Excerpta Medica数据库以及美国临床肿瘤学会2020年年会的摘要。符合条件的研究为纳入接受系统治疗的晚期/不可切除的成年HCC患者的随机对照试验。偏倚风险通过随机对照试验的Cochrane偏倚风险工具进行评估。网络荟萃分析用于合成数据并在治疗之间进行直接和间接比较。P值是累积排名曲线下表面的频率统计，用于对治疗进行排名。
结果
对1398篇文献进行筛选，最终纳入27篇。治疗对比包括阿替利珠单抗加贝伐珠单抗、布立尼布、多纳非尼、多韦替尼、FOLFOX4、仑伐替尼、利尼伐尼、尼达尼布、纳武利尤单抗、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、11种索拉非尼联合疗法和3种其他联合疗法。对于总体缓解率，仑伐替尼排名1/19，其次是阿替利珠单抗加贝伐单抗和纳武利尤单抗。对于无进展生存期(PFS)，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗排名1/15，其次是仑伐替尼。除阿替利珠单抗+贝伐珠单抗外[风险比(HR) PFS=0.90；95% 置信区 间 (CI)：0.64-1.25]，所有纳入的治疗药物 vs 仑伐替尼的PFS估计HR均>1；然而，贝伐珠单抗加厄洛替尼、利尼伐尼和FOLFOX4的相关95%CI均跨1。对于总生存期，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的排名为1/25，其次是凡德他尼100 mg/d和多纳非尼，仑伐替尼排名6/25。与仑伐替尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与较低的死亡风险相关（HRos=0.63；95%CI：0.44-0.89），而大多数其他治疗与仑伐替尼相比的总生存率HR的95%CI均跨1。凡德他尼300mg/d和100mg/d因不良事件终止治疗的发生率分别排在1/13和2/13，其次是索拉非尼(5/13)、仑伐替尼(10/13)、和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(13/13)。
结论
在所有测量结果中，没有任何一种治疗方案在晚期一线HCC结局评估中均优于其他治疗。因此，应根据个体化治疗目标选择一线系统治疗。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34040331/
注：以上数据引自荟萃分析文献原文，非头对头研究结果
本文中的数据来自公开发表文献，内容不能以任何方式取代专业医疗指导，也不应被视为治疗建议；对文中提到的任何药品进行处方时，请严格遵守该药物在中国批准使用的说明书。
仑伐替尼在中国大陆地区获批用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者
索拉非尼在中国大陆地区获批用于无法手术或远处转移的肝细胞癌患者
瑞戈非尼在中国大陆地区获批用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者
仑伐替尼联合抗PD-1抗体在中国大陆地区尚未获批肝细胞癌适应症
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中国大陆地区尚未获批肝细胞癌适应症
贝伐珠单抗在中国大陆地区尚未获批肝细胞癌适应症
帕博利珠单抗在中国大陆地区尚未获批肝细胞癌适应症
仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证
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