首页 > 文章详情

钟文昭、胡洁、胡毅教授：聚焦WCLC肺癌前沿研究进展

2017年01月20日

来源：肿瘤资讯

2017年1月14日全国肿瘤精英论坛暨2016年度总结大会在广州举行。新一届CSCO青年专家委员会CSCO-YOUNG经换届选举产生。会后小编有幸邀请到钟文昭、胡洁、胡毅教授就有关WCLC肺癌方面新进展进行采访。

肿瘤资讯：非常感谢钟文昭教授可以接受我们的采访，我们知道在今年（2016）WCLC会议上您报道了CSLC0201，这是一个多西他赛+卡铂类术后辅助化疗对比单纯手术的研究，可否给我们介绍一下这个研究的相关情况？

钟文昭教授：当时开展这项研究呢，单纯的手术治疗提高患者的生存期已经达到了一个瓶颈，那么能不能用一些辅助的药物来进一步提高患者的获益呢？这是一个十三年前就开展的临床研究，在当时的历史条件下，辅助治疗尚未成为标准，而直到现在，第二代的以诺为本为主的方案仍然作为标准的辅助治疗模式，那么我们提出第三代的辅助治疗药物，比如说多西他赛能否改善患者的生存期或者是术后的生活质量？这就是当时这个研究的初衷。我们知道，外科的临床研究的研究周期是相对比较长的，这同时也是一个历时13年的单中心临床研究，也是我们外科在临床研究中做出的一个很好的尝试。在这项研究之后，我们开展了更多的，更高质量的多中心临床试验，而这项研究也发现术后多西他赛的辅助治疗可以提高患者的DFS，但是随着时间的推移，体现在OS的获益会逐渐降低。这项研究同时发现，术后复发的患者存在两个高峰，首先是术后的三年左右，而另一个高峰是术后的6-7年。在这个研究的基础上，2005年，我们又开展了一项术前化疗对比术后化疗的研究CSLC0501。这项研究的初衷是希望发现通过新辅助多西他赛的模式是否可以进一步改善肺癌患者的生存期，但最终的研究结果跟我们预料中的有所不同：我们发现，相对来说术后辅助多西他赛比术前的新辅助治疗更能改善患者的生存期，其中的原因可能是术后辅助组接受的完全切除术的比例更高。

肿瘤资讯：2016年肺癌领域取得了许多重大的进展，请您介绍一下这些进展对我国肺癌领域临床实践的影响？

钟文昭教授：包括两方面：分别是早期肺癌与晚期肺癌的研究进展。总体来说，早期肺癌的临床进展是出现了患者手术更加个体化的趋势，对于不同的病理类型、肿瘤不同大小的患者手术切除范围（肺叶／亚肺叶／淋巴结清扫范围）更加因人而异，这也是符合第八版肺癌TNM分期的主旋律。

肺癌的重要进展，在于靶向治疗耐药后的进展。我们知道，EGFR-TKI靶向治疗耐药后的PFS一般只有9-12个月，在此之后，我们往往只剩下化疗这一策略。在今年，第三代EGFR-TKI逐渐进入应用，包括针对T790M的AZD9291，以及针对c-MET的抑制剂等等都给患者带来了明显的获益。

肿瘤资讯：谢谢胡教授接受我们的采访，近10年来，针对驱动基因阳性肺癌患者的靶向治疗取得了非常重要的进展，对于驱动基因阴性或未知的患者来说，尽管国外已经有了可以应用的免疫治疗，但是国内尚无此类药物上市，所以对于此类驱动基因野生型的患者，我国患者的主要治疗模式是什么？

胡洁教授：首先，我们要把驱动基因阴性与驱动基因未知这两部分人群区分开，因为基因状态未知的患者是需要确认是否真正是阴性，我们要考虑这部分患者是否接受了最恰当的检测方法，患者的送检标本质量问题。如果排除了所有的因素之后，确定该患者无阳性药物靶点，目前在国内，只有化疗是标准的治疗方案。对非鳞癌的患者，我们可以在含铂双药化疗基础之上再联合抗血管生成治疗，可以比单纯的双药化疗让患者有更好的生存获益。

肿瘤资讯：感谢胡教授接受我们的采访，在刚刚过去的2016年WCLC会议上报道了许多重磅级的研究，那么请您简要介绍一下有哪些可以改变我们临床实践的研究？谢谢！

胡毅教授：非常好的提问，谢谢。WCLC是继ASCO和ESMO之后在肺癌领域上非常重要的一个会议，尽管在ASCO和ESMO上已有许多重磅研究推出，但在WCLC会议上我们依然看到有一些新的临床研究给我们带来一些启示。接下来，我将从以下几方面来简要介绍这些临床研究。

首先，是关于肺癌靶向治疗领域的突破性研究。现在，对于大多数病人，我们不仅可以取得组织活检结果也可以获得液体活检的结果，相对来说，液体活检更易获得标本，那么血清中检测到的EGFR T790M+突变能否指导奥希替尼在一线临床中的使用？从今年的研究结果来看，如果我们血清学可以检测到EGFR T790M+突变存在的话，我们可以在一线选择第三代EGFR-TKI靶向药物治疗。同时我们也看到这样一个现象，T790M血液检测结果为阴性的患者中，在与组织检测结果对比之后，仍有50%的结果为假阴性。也就是说，液体活检提示T70M突变阳性的特异性是很高的，但是假阴性的概率也很高，所以从真实世界研究结果来看，即使是液体活检提示T790M阴性，也不一定T790M突变就不存在。以上就是我们第三代的靶向药物奥希替尼在WCLC的一些表现。另外我们自主研发的一代EGFR TKI药物埃克替尼，在由吴一龙教授牵头的Brain临床研究中，对于颅内转移病灶大于3个的患者来说，在存在EGFR突变的优势人群（尤其是19del和21外显子突变的患者）中，埃克替尼对比放疗无论从PFS还是response上都显示出显著获益。这也为我们临床实践提供了一个新的选择。尽管该临床试验结果公布以后，我们许多放疗届的同行也提出了很多不同的声音，但是正如放疗如SBRT在早期肺癌治疗中获得的临床研究突破一样，内科的分子靶向药物在脑转移中的研究突破如Brain临床研究也给我们临床医生提供了更多的选择。作为临床医生，我们应该有更加宽阔的胸怀来迎接新事物，因为最终我们的目标是让选择更高效、更少不良反应的治疗措施，让病人获得更多的生存获益。

此外，在ALK突变方面，色瑞替尼在挑战一线化疗方案的临床研究也展示了不错的临床效果。目前二代ALK靶向药物如色瑞替尼、Alectinib都把治疗的权限不断往前推，逐渐从二线到一线展示其临床疗效的优势。从ACEDN File 4，我们二代ALK TKI展示了其对比一代靶向药物治疗的疗效优势，尤其是在对脑转移且对一代ALK TKI耐药的情况中有更好的表现。

目前免疫治疗在临床研究和实践中越来越展示其后发的优势，且免疫治疗在未来的执行角色不断推到我们的真实世界中间，那就是PD-1、PD-L1单抗的新的临床研究。今年的世界肺癌大会上也展示了PD-L1单抗，KEYNOTE024进一步更新的数据，在生活质量随访的过程中，免疫治疗显然优于化疗的病人。另外就是关于免疫治疗联合用药的策略，如Checkmate 022的研究，我们看到nivo和ipi单抗的联合，对于优选人群而言，是碾压式的对肿瘤细胞控制的效果。从继续随访的结果来看，联合用药的策略，无论对高表达人群或是PD-1低表达或是阴性，均可看到不错的结果，尤其是高选择人群。从免疫治疗的治疗策略来看，我们从以往单用药物现在发展为联合用药的策略，逐渐使我们的手段不断翻新。免疫治疗的未来的确值得我们期待！

对于以多西他赛为主的这一类化疗药物在新辅助治疗和辅助治疗上表现的结果，国内学者吴一龙教授牵头的临床研究显示新辅助治疗和辅助治疗有PFS获益，即目前化疗药物在辅助治疗中依然占据一个非常重要的角色，因此多西他赛在新辅助治疗和辅助治疗中的地位依然非常巩固。另外，在世界肺癌大会上也重新提到液体活检，与组织活检进行对照过程中看到，随着精准医学的发展，未来液体活检也是一个非常重要的研究方向。

肿瘤资讯：肺癌的精准免疫治疗如何实现？前景如何？未来靶向治疗/免疫治疗与化疗联合应用治疗肺癌的前景怎样？

胡毅教授：免疫治疗目前看来是一个方兴未艾的治疗策略，而且目前已经问世的PD-1单抗，比如nivo单抗，还有Pembro单抗都在很多临床实践中展示出来很好的应用潜力。PD-L1单抗，如Atezo单抗和阿斯利康研发的Durva单抗也逐渐进入到临床实践中，也看到目前已经获得的临床实践结果。这些结果令人振奋，体会到免疫治疗能够给患者带来获益。对于免疫治疗的应用，精准医学模式同样适用，Keynote-024临床研究在一线治疗中获得突破，经过PD-1精准检测高表达人群更容易从免疫治疗中获益。在Keynote-024临床研究中检测的靶标是PD-L1。随着对免疫治疗的认识，免疫靶标PD-L1还远远不够。最新的免疫治疗生物标记物，包括肿瘤突变负荷、新生抗原、目前正在不断研发的新免疫治疗生物标记物逐渐进入临床研究。所以说，对于免疫治疗，同样进入到分子靶向药物这样一个研究策略模式中，更精准则患者更容易获益。今年在ESMO上的临床研究中，已经看到精准免疫治疗给患者带来的临床获益还有不良反应的控制上的突破，比如炎性因子通过NGS高通量测序看到更精准的表达情况和免疫治疗之间的密切关系。

肿瘤如果要从免疫治疗中获得好处，必须具有很好的免疫原性。而免疫原性在某些肿瘤中需要其他治疗方式来调动，比如常规化疗、常规放疗。从目前临床研究看，免疫checkpoint治疗药物联合化疗药物后，在初步疗效中展示出比单药更好的疗效。从免疫治疗的规律看，化疗药物的应用以及放疗方式的应用都能更好地调动肿瘤细胞的免疫原性。免疫checkpoint药物联合应用，无论是短期疗效还是长期结果是一个非常好的选择。未来不光是联合化疗药物和放疗，免疫治疗药物之间的联合也越来越多地应用在临床实践中，比如checkmate012临床研究， PD-1单抗的联合和伊匹木单抗的联合具有更好的免疫治疗效果。未来免疫治疗会从单兵作战变为组合拳的应用方式。

责任编辑：肿瘤资讯-Charles