【轶语道破】系肿瘤资讯与北京协和医院王颖轶教授于2021年5月合作开展的系列栏目。栏目将由王颖轶教授携领国内众多地市级医院共同呈现具有代表性的MDT病例，以推广肿瘤规范化诊疗理念，提高临床医生诊疗水平，最终造福肿瘤患者。本期分享一例来自外院的EGFR TKI耐药的NSCLC患者病例，北京协和医院王颖轶教授进行深度剖析，并分享独到见解。
外院病例介绍
患者女，46岁，既往体健，无抽烟等不良嗜好，无家族遗传病史；
2018年7月5日，咳嗽伴活动后气促，我院胸部CT检查提示: 左肺上叶占位，考虑: 周围型肺癌可能，建议CT引导下穿刺活检，心脏彩超提示：心包积液（大量），膈面21mm，骨ECT检查未见明显异常，头颅MRI检查未见明显转移。
CT引导下肺穿刺活检
2018年7月10，病理：左肺：中低分化腺癌
免疫组化提示：CK5（-）、CK7(-)、p63(-)、TTF-1(+)、CgA(-)、SyN(-)
二、诊疗过程
确诊（ 2018-7-26 ）左肺腺癌
一线（2018-8-13）：吉非替尼+培美曲塞+局部治疗
二线（2019-8-30）：奥希替尼
三线？（2020-4-7）：肺部PD，脑部SD
三、问题讨论
1、三线：联合贝伐单抗？免疫治疗？化疗？放疗？
2、对于脑转移病灶奥希替尼是否可以取代放疗？
3、肺癌癌性淋巴管炎是否会增加免疫治疗CIP风险？
大咖点评
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
结合患者病情及治疗方案分析：
1、一线治疗维持1年，因心包积液局部控制效果差，后4个月左右增加化疗；第二，奥希替尼治疗维持了8个月，肺部病情加重。首先吉非替尼耐药，超过3个月，属于继发耐药，不管几个月，耐药后应检测T790M突变状态。患者心包积液行基因检测示：T790M阴性。IMPRESS研究提示[1]，一代EGFR TKI耐药后，化疗联合原来使用的EGFR TKI，OS更差而且承担了更多的毒副作用，实际上总体上来说效果不如直接停用TKI换用化疗方案。对于T790M突变阴性患者，TKI耐药换用化疗方案是最好的治疗方法。另外，吉非替尼联合化疗的PFS为12个月，和NEJ009研究[2]20个月的中位PFS比较还是有差异的，原因在于NEJ009研究开始时就是TKI联合化疗，即使是NEJ009研究延长了PFS，这种模式带来的副作用大始终没有改写指南。吸取教训，如果患者出现进展，建议行组织基因检测。
奥希替尼治疗维持8个月，AURA3[3]和ARUA17[4]研究中位PFS在10个月左右，本患者少于中位数，因此来说这个病人总体预后不佳。因为一线治疗预后不佳，理论上，奥希替尼二线AURA3研究中位OS为22个月，不管后续怎么治疗，实际上病人的OS未达到。所以，在第一进展时间可向病人及家属交代疾病预后情况不太好。
2、一般有混杂的突变才预后效果不佳。患者21外显子L858R突变，21 L858R突变伴随突变的概率是69%，而19缺失突变人群伴随突变概率为41%[5]。RELAY研究[6]提示，对于合并TP53突变实际上TKI联合抗血管生成在19缺失突变获益不如21 L858R突变获益敏感。因为21 L858R的复合突变更多。其他比如18外显子G719X或20外显子S768I这类突变，虽然是对EGFR TKI敏感的突变，但不如常见突变对TKI的效果好。因此来说主张早加用抗血管生成治疗或许能够改善生存。
3、局部治疗最好的时间在平台期。对于脑部转移来说，BRAIN研究[7]显示，初治时脑转移比例大约在25%～30%，不同的驱动基因可能会不一样，但是对于治疗后，化疗、靶向、免疫等失败的脑转移突变达到50%。因此我个人觉得不仅要杀种子还要翻新土壤。因而全脑放疗也是可取的。
后线治疗化疗和免疫治疗效果都不错，化疗联合免疫治疗，效果还是可以的，Meta分析提示PD-1相对于PD-L1在非小细胞肺癌中疗效更好[8]；如果患者体力好可以使用化疗加免疫，体力不好可以使用安罗替尼加免疫，安罗替尼由于是多靶点药物，可以看患者的耐受性；癌性淋巴管炎确实会增加，而使用免疫治疗并不是禁忌。
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1.Mok TSK, Kim SW, Wu YL, et al. Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(36):4027-4034.
2.Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study [J]. J Clin Oncol, 2020, 38(2):115-123.
3.Mok TSK, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2017, 376(7):629-640.
4.Zhou CC, Wang C, Cheng Y, et al. AURA17 study of osimertinib in Asia-Pacific patients (pts) with EGFR T790M-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): updated PhII results including overall survival (OS) [EB/OL]. ESMO Asia 2018, abstract 228.
5.Hong SD, Gao FF, Fu S, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer [J]. JAMA Oncol, 2018, 4(5):739-742.
6.Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(12):1655-1669.
7.Yang JJ, Zhou C, Huang Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial [J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(9):707-716.
8.Duan J, Cui L, Zhao X, et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3):375-384.
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