编译：姜仪
来源：肿瘤资讯
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发病率和流行病学
世界范围内，原发性肺癌仍是除非黑素瘤皮肤癌之外最常见的恶性疾病，而肺癌致死数量居各种癌症之首。肺癌患者中65岁以上者占相当大部分，诊断中位年龄为70岁。NSCLC占肺癌患者的85%至90%，而过去二十年内小细胞肺癌发病率在许多国家中一直下降。在大多数患者中，烟草依然是肺癌的主要原因，而预防吸烟与戒烟均会大幅降低人类癌症患者的数量。暴露于石棉、砷、氡以及非烟草相关多环芳香烃也是风险因素。城市人口发病率高于农村人口。肺癌遗传倾向性的证据难以确定，因其受环境因素干扰。
世卫组织估计，每年肺癌会导致一百三十七万例死亡。其中预计71%由吸烟导致，说明约四十万例死亡是从未吸烟的肺癌患者。基于这些更新的流行病学数据，非吸烟相关肺癌被认为是一种不同的疾病，其特定的肿瘤分子学和遗传学特点也已被发现。
诊断和个性化治疗
对所有样本类型的病理诊断均应据2015年WHO分类进行。该分类讨论了基于手术切除肿瘤组织的方法，也推荐活检和细胞学诊断的方法。NSCLC患者的治疗决策是基于具体肿瘤的组织学亚型。在小样本情况下，应使用免疫组化技术（IHC）来提高诊断的特异性。疾病进展时应考虑肿瘤再活检，并推荐用于可能指导后续治疗的患者中。
遗传学改变已在NSCLC患者中确定，其中EGFR突变和ALK重组可确定系统治疗方案。
活化EGFR突变可预测患者对EGFR TKI吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼的反应。此类治疗在一线治疗背景下，与含铂化疗相比，可改善缓解率（RR）和无进展生存（PFS），且患者耐受性更好，生活质量（QoL）更高。
ALK TKI是有效的治疗，推荐进行EGFR突变检查的患者常规进行ALK重组的常规检查，主要是NSCC患者。因为ALK TKI现已获批作为一线治疗，ALK和EGFR检查应同时进行。许多机构也应用新一代测序技术（NGS）帮助检查多种基因突变。FISH定量分析可能会确定MET基因扩增，该技术主要用于临床试验。
分期和风险评估
须记录患者的完整病史，包括吸烟史和共存疾病情况、体重减轻、体能状态（PS）及体检结果。
实验室检查
标准检查包括血常规、肝肾功能和骨生化检查。不推荐常规进行血清标志物检查，如癌胚抗原。
影像学检查
应对胸部和上腹部进行对比增强计算机断层扫描，包括对肝、肾和肾上腺的完全评估。对存在神经系统症状或体征的患者，对中枢神经系统的成像检查非常重要。如果某部位的成像检查发现转移性疾病，其他部位的成像检查仅在其会影响治疗决策时进行。
如果临床怀疑骨转移，需行骨成像检查。PET/CT（最为敏感）和骨扫描对于骨转移的系统筛查有帮助。FDG–PET/CT扫描对纵膈淋巴结转移的敏感性最高，并有助于远处转移的评估。
对病变的评估应遵循《实体肿瘤治疗反应评估标准V1.1》。
影像学检查发现单个转移性病变时，应获取IV期疾病的细胞学或组织学确证。
进展期/转移性疾病的管理
治疗决策应考虑诸多因素，包括病理学、分子病理学、年龄、PS、共存疾病及患者偏好。理想情况下，治疗决策应由多学科团队做出。所有PS 0-2的IV期疾病患者均应进行系统治疗。对于任何分期的NSCLC患者，均应积极劝其戒烟，因为吸烟会干扰系统治疗，且戒烟会改善结局。为使患者不致出现吸烟相关愧疚心理，医生应详细解释吸烟的不良影响并给出明确建议。
EGFR和ALK阴性疾病的一线治疗
对于所有IV期EGFR和ALK阴性NSCLC患者，如无重大共存疾病且PS 0-2，应考虑含铂双药化疗。有研究显示，在各年龄群、性别、病理和PS中，化疗均较最佳支持治疗有优势。双药治疗较单药治疗有生存获益，但三药治疗在此方面并不优于双药治疗。目前推荐进行四周期含铂双药治疗，并继之毒性较小的维持性单药治疗；对于不适于进行维持性单药治疗的患者，进行四至六周期含铂双药治疗。
有研究发现，几种含铂方案联合第三代细胞毒药物（顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡培他滨/紫杉醇）间疗效相当，进行方案选择时应考虑其预期毒性：有Meta分析示顺铂方案RR高于卡铂方案；一项对单个患者数据的Meta分析表明，对于应用第三代方案治疗的NSCC患者，顺铂方案的OS略长于卡铂方案；顺铂方案胃肠、神经和肾毒性较大，而卡铂方案中骨髓毒性较大；一项大型III期临床试验得出结论，在进展期NSCLC患者中，应考虑nab-PC（albumin-bound paclitaxel /carboplatin）方案。
SCC的一线治疗
对于进展期SCC患者，如无重大并发疾病且PS 0-2，推荐应用含铂双药化疗联合第三代细胞毒药物（吉西他滨、长春瑞滨和紫杉类）。Necitumumab是一种重组人抗EGFR单克隆抗体，并无证据显示向顺铂/培美曲塞中加入Necitumumab可增加转移性NSCC患者一线治疗的生存率。但Necitumumab与不同的化疗方案联用时结局存在差异。
NSCC的一线治疗
在NSCC患者中，可使用任何双铂化疗联合第三代细胞毒药物。向具体治疗日程中加入培美曲塞和贝伐单抗应考虑如下因素：基于培美曲塞的联合化疗是一种治疗选择，因有研究显示，与基于吉西他滨或多西他赛的联合方案相比，其表现有轻微但显著的生存获益。培美曲塞仅限用于NSCC进展期患者的各线治疗。有Meta分析显示，培美曲塞联合铂类药物在含有顺铂的方案中有生存获益，而含卡铂的方案中则无获益；此外，并无前瞻性随机研究评估该问题。有两项随机试验表明，贝伐单抗与紫杉醇/卡铂方案联合治疗NSCC且PS 0-1的患者时OS有改善，因此可用于无禁忌证的进展期NSCC患者。有回顾性分析示贝伐单抗治疗还可延迟脑转移。
体能水平为2级或更差患者的治疗
对于NSCLC患者，较之最佳治疗，化疗可以延长生存期，并改善QoL。近期一项Meta分析说明，铂类方案在RR和生存率方面有优势，不过毒性增加。此外，PS 2患者中，含卡铂联合治疗方案优于单药治疗，且毒性谱可接受。因此对于PS 2患者，应考虑含铂双药治疗。
高肿瘤负荷导致的较差PS治疗后可预期PS改善；而共存疾病致PS较差在治疗可预期PS恶化。较差PS（3-4）患者在确认无活化EGFR突变或ALK重组的情况下应行BSC。
老年患者的治疗
对于70岁或以上进展期NSCLC患者，有若干三期试验确定，单药治疗（多西他赛、长春瑞滨或吉西他滨）为标准一线疗法。然而，近几十年内，有两项Meta分析报告，双药治疗RR优于单药治疗，但毒性增加；其中一项分析显示，双药治疗的OS有统计学优势，且亚组分析示含铂双药治疗有这种优势。70-89岁且PS 0-2的老年患者中，一项大型的前瞻性III期研究表明，每月应用卡铂联合每周应用紫杉醇优于单药长春瑞滨或吉西他滨。所有亚组均见OS获益和1年生存率优势，但毒性也较大。
对于PS 0-1的老年患者，以及特定器官功能充分的PS 2老年患者，含铂化疗为优先选择；而单药疗法可能仍是不适于或存在共存疾病的老年患者，他们更可能出现治疗相关AE。
老年人周全性评估（Comprehensive geriatric assessment, CGA）可预估老年癌症患者的病况严重情况和死亡率，并有助于是癌症管理针对具体患者的情况进行调整。
维持治疗
维持治疗的决策必须考虑患者组织病理学、一线化疗药物的遗留毒性、对含铂双药治疗的反应、PS以及患者偏好。维持治疗可分为“持续性维持治疗”（continuation maintenance）或“转换型维持治疗”（switch maintenance），分别指维持一线治疗中所用药物或在含铂化疗四个周期后引入新的药物。有两项研究显示转换性维持治疗在PFS和OS方面有改善。其中引入新药为培美曲塞的研究中，获益仅限于NSCC患者。而在引入新药为埃罗替尼的研究中，亚组分析显示仅疾病稳定患者有获益。但针对于此的一项III期试验未能达到其OS的主要终点，因此，对于EGFR活化性突变的NSCLC患者，不推荐应用埃罗替尼进行维持治疗。
持续性维持治疗的随机试验已表明PFS和OS有改善。根据试验结果推荐，对于NSCC患者，如果一线化疗无疾病进展且已从之前治疗的毒性中恢复，在完成四周期一线顺铂/培美曲塞化疗后，持续培美曲塞治疗。
值得指出的是，三项研究（分别针对贝伐单抗和西妥昔单抗及necitumumab）中三种药物与化疗同时给药，并持续应用直至疾病出现进展，研究显示患者有生存获益。
EGFR和ALK阴性疾病的二线治疗
对于一线化疗之后出现临床或影像学进展的患者，无论其时候接受维持性火疗，如果PS 0-2，应接受二线治疗。
二线治疗中，联合化疗方案较之单药方案并无OS获益。单药化疗可改善疾病相关症状和OS。培美曲塞（仅用于NSCC）或多西他赛在二线治疗中效果类似。对于所有NSCLC病理亚型的患者，如不适合行进一步化疗，包括PS 3 患者，埃罗替尼可在二线或三线治疗中改善OS。有随机研究显示，未经选择的难治性患者中，埃罗替尼与培美曲塞或多西他赛类似。此外，一项大型随机III期试验表明培美曲塞和埃罗替尼结局相似。
总结而言，对于已经接受过未知药物治疗或野生型EGFR状态（尤其是不适合进行化疗）的患者中，埃罗替尼仍是一种有潜力的二线治疗选择。
有研究在含铂化疗后出现进展的患者中比较了雷莫芦单抗联合多西他赛与安慰剂的效果。雷莫芦单抗组中位OS长于安慰剂组，中位PFS也较优。因此，对于进展期NSCLC且PS 0-2的患者，无论其组织病理学，雷莫芦单抗联合多西他赛是一种治疗选择。
研究显示紫杉醇-贝伐单抗与多西他赛在二线治疗中的效果。前者PFS更长，二者中位OS无差异。
二线治疗持续时间应个性化确定如果疾病得以控制且毒性可接受，可延长治疗。
一直以来，肺癌一直被认为免疫原性较差，细胞因子调节或疫苗治疗无确切获益。然而，免疫检查点抑制剂的近期发展对于NSCLC患者的免疫治疗提供了富有前景的新的方法。
SCC的二线治疗
一项在经治SCC患者中进行的III期试验比较了nivolumab与多西他赛的效果，研究显示有3.2个月的生存获益，因此通过FDA和EMA批准。后续随访报告，就OS和PFS而言，nivolumab均优于多西他赛。且nivolumab耐受性更好。此外，nivolumab对QoL有积极影响，至症状恶化时间也较多西他赛组长。因此，推荐nivolumab用于含铂药物治疗后的进展期SCC患者。
此外，有试验表明，在表达PD-L1的SCC患者中，pembrolizumab是另外一种可用于二线或三线治疗的免疫治疗药物。
一项III期试验的初步分析发现，在PFS和OS方面，阿法替尼优于埃罗替尼。美国东部肿瘤协作组 PS 0-2的患者中，局部进展或转移的SCC在含铂化疗中或化疗后出现进展的患者还可应用阿法替尼。
NSCC的二线治疗
培美曲塞
有研究显示，在OS方面，培美曲塞不劣于多西他赛；然而，培美曲塞毒性谱较优。一项回顾性分析发现，NSCC患者更会从培美曲塞治疗中获益。因此，其可用于一线治疗中未使用该药的NSCC患者。
多西他赛和nintedanib
在既往接受过治疗的NSCLC患者中进行的研究发现，联用多西他赛和nintedanib较之单用多西他赛，PFS在意向治疗人群中，联用方案显著优于单药方案。组织分类为腺癌的患者OS有显著延长。此外，非预先计划分析发现，快速进展疾病患者以及一线化疗难治性的患者OS有明显变化。因此，对于腺癌患者，尤其是在一线化疗9个月内出现疾病进展的患者，应考虑联合应用多西他赛和nintedanib作为二线治疗。
Nivolumab
有研究发现，在既往接受过治疗的NSCC患者中，nivolumab使OS延长的程度大于多西他赛，不过疾病的早期进展或死亡时间可见于nivolumab组。此外，就RR而言，nivolumab优于多西他赛，但PFS无显著差异。
对于经治进展期NSCC患者，nivolumab（3 mg/kg，每两周一次）是一种治疗选择，并应该用作NSCC患者的二线治疗。PD-L1阳性肿瘤患者中，nivolumab比多西他赛有OS获益；而在PD-L1阴性患者中，两种药物OS结局类似。
对于PD-L1阳性肿瘤患者，pembrolizumab是另一种二线和三线的治疗选择。
EGFR变异的NSCLC患者的治疗
对于PS良好（0-2）、肿瘤有活化EGFR突变的患者，与标准含铂双药治疗相比，EGFR TKI（吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼）RR更高、PFS更长且QoL有改善。PS为3-4的患亦可基于EGFR TKI治疗，因其可能会获得类似于PS良好患者中的临床益处。近期一项IIb期研究表明，对于常见活化突变的进展期NSCLC患者，阿法替尼的RR和PFS略优于吉非替尼。
EGFR TKI是EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗。值得注意的是，如上研究均为表明EGFR-TKI较含铂化疗方案在OS方面有获益，这可能是由于研究中较差水平较高。但也有在EGFR del-19突变的患者中进行的研究发现，阿法替尼较化疗有OS获益。
一项日本的随机试验中，EGFR突变患者随机接受埃罗替尼和贝伐珠单抗或单用埃罗替尼。联合给药组的中位PFS由于单药组。就安全性事件以及AE和SAE发生率而言，两组类似；但3级或更严重AE更多见于联合治疗组。欧洲的一项II期试验中所报道的PFS与此类似，故联用埃罗替尼和贝伐单抗是EGFR突变患者的一线治疗选择。
大多数患者在接受EGFR TKI 9-12个月会出现进展，人们已经提出了多种不同机制进行解释。
一些专门针对EGFR T790M突变的第三代EGFR TKI已经在进行临床开发。其中，osimertinib获批可用于出现EGFR T790M抗性突变的患者，并在此背景下为最佳治疗。接受EGFR TKI治疗后出现进展的患者应再次活检，进行分子分析，专门检查有无EGFR T790M突变。该方法会影响下一治疗步骤，或发现其他EGFR TKI抗性机制。
对于既往EGFR TKI治疗出现明显临床进展且证实为T790M突变的患者，应考虑应用osimertinib（80 mg/d，口服）。
目前，如果再活检不可行或未检测有EGFR T790M突变，标准治疗仅有含铂化疗。无数据支持在含铂化疗的基础上继续应用EGFR TKI。
组织再活检可由体液活检代替，这一方法已被证实。如果外周血观察到T790M突变，可应用第三代EGFR TKI。如果T790M突变体液活检结果为阴性，推行组织再活检。
ALK重组NSCLC患者的治疗
克唑替尼具抗癌活性，ORR和PFS优势显著，对症状和QoL改善也优于化疗药物。因此，存在ALK融合的NSCLC经治患者如果之前未接受过克唑替尼，应将其作为二线疗法。
对于ALK重组NSCLC，克唑替尼是优选的一线治疗。对于EGFR突变、ALK重组NSCLC，继续ALK TKI治疗联合局部治疗（放疗或手术）可能是合理选择，并可针对具体患者个性化。
尽管ALK重组NSCLC患者应用克唑替尼可改善结局，所有患者最终均会因原发性或获得性耐药而出现进展。此外，ALK重组NSCLC患者具有脑转移的高倾向，而克唑替尼的脑脊液渗透非常有限。多个ALK抑制剂的耐药机制已被提出，新型治疗途径和新的TKI进而出现，如Ceritinib。根据相关研究，对于ALK阳性进展期NSCLC在应用克唑替尼而出现进展或不适于应用克唑替尼时，可推荐Ceritinib。
第二代ALK抑制剂中，Alectinib已被日本批准用于所有进展期ALK-阳性NSCLC患者。Alectinib除了RR、PFS优势外，还对脑转移有效。现有若干其他ALK抑制剂处于临床开发阶段。
IV期NSCLC患者中放疗的作用
化疗在转移性疾病的症状控制方面有重要作用。脊髓压迫导致的神经症状可经早期化疗缓解。咳血、症状性气道梗阻、CNS手术后及骨手术（有时）应行放疗。
IV期NSCLC患者中缓和性手术的作用
反复性胸腔积液可通过胸膜固定术治疗；如不可行，可通过留置皮下胸腔导管处理。原发肿瘤或转移相关的严重局部并发症可能需手术。
IV期NSCLC患者中微创手术的作用
缓和医疗中，内镜检查有一定作用，尤其是对于症状性重性气道梗阻或阻塞后感染。内镜还有助于咳血的诊断和治疗。血管支架可能有助于处理NSCLC相关上腔静脉压迫。
IV期NSCLC患者中缓和医疗的作用
推荐早期进行缓和医疗介入，与标准肿瘤照护同时进行。缓和医疗可显著改善QoL的证据仍较少。
脑转移和骨转移
脑转移
对于脑转移且无驱动突变的患者，治疗取决于预后。预后可由美国肿瘤放射治疗协作组织递归分区分析（RPA）确定。依据各参数，可分为I、II、III类患者。
对于单转移病灶，推荐立体定向放射手术（SRS）或切除治疗。对于存在二至三个转移病灶的患者，如果PRA分类为I – II，推荐SRS。目前并无证据表明在手术或SRS的基础上直接性全脑放疗对OS有影响。
对于三个以上转移病灶，如果患者PRA分类为I – II，推荐WBRT，但WBRT与单行支持性治疗尚未有随机试验比较。而一项III期非劣效性研究表明，就症状缓解、类固醇应用、OS、QoL或质量调整生命年而言，WBRT联用标准治疗与单用标准治疗无差异。
对既往未行系统治疗的症状性脑转移患者，应考虑直接系统化疗，并延迟WBRT。
对大多数症状性脑转移和/或严重水肿患者，推荐地塞米松或其他类固醇，非症状性脑转移患者不推荐。
对于存在可用药物治疗致癌基因的患者，44%至60%会出现脑转移。此类患者若存在非症状性脑转移，新一代TKI可能会控制脑部病灶，并有可能延迟脑部放疗。存在致癌基因的症状性脑转移患者的治疗见上文。
EGFR突变和脑部转移的患者，阿法替尼改善的PFS类似于无脑转移患者。阿法替尼治疗的PFS显著优于化疗。
ALK阳性患者若克唑替尼治疗后出现进展，ceritinib或alectinib对CNS疾病有活性。
骨转移
NSCLC患者中骨转移的发生率较高（30% - 40%），在疾病诊断时有必要进行骨转移评估。
唑来膦酸会减少骨骼相关事件（SRE）并推荐用于IV期骨转移患者。
狄诺塞麦不劣于唑来膦酸，并有预防SRE的趋势。对一项大型III期试验的探索性分析发现，在转移性NSCLC患者亚组中，狄诺塞麦与中位OS改善相关。在进展期肿瘤患者中的研究发现，狄诺塞麦组患者QoL优于唑来膦酸组。
NSCLC寡转移的治疗
“寡转移”是指血源性转移瘤的数量有限。对寡转移研究的关注是因为该患者群中的一部分疾病可获得长期控制甚至治愈。寡转移肿瘤可能与原发肿瘤同时出现（一个月之内先后发现），或异时出现（对原发肿瘤治疗后出现）。同时和异时出现的寡转移肿瘤的生物学性质和预后可能不同。
IV期肿瘤伴一至三个同时出现的寡转移瘤患者在经过系统治疗和放射性局部治疗后可能无病生存期（DFS）较长。不过IV期患者DSF较长也有可能是由于根治性局部治疗。而这仅仅是基于回顾性数据。
一项系统文献综述评估了NSCLC患者中同时性或异时性转移的治疗。对于原发和转移病灶，手术为最常见的治疗方式。OS的预测性因素包括同时性或异时性转移、分期以及组织学是否为腺癌。
一种进一步的亚组分类为对侧肺部存在单发性病变的患者。有综述总结此类患几乎无确定性特征，但误分类为第二原发肺癌的风险很大，因此推荐由多学科团队进行仔细审查，并在可能时行放疗。手术和SRS均可使此类患者长期生存。
目前推荐存在数个同时性寡转移病灶的患者在前瞻性临床试验中进行治疗。
治疗反应评估
经过2至3周期化疗之后，应对治疗反应进行评估，应用最初发现肿瘤病灶的影像学检查进行。对于进行靶向治疗和/或免疫疗法的患者，同样应进行此类评估。不推荐常规应用PET随访，其敏感性高，而特异性较低。评估和对治疗的反应以RECIST v1.1标准进行。
对于进行免疫刺激单克隆抗体（(imAbs）治疗的评估标准，目前正在进行中，且尚有争议。NSCLC患者中进行的大多数试验传统上使用RECIST v1.0/v1.1标准，目前仍是NSCLC治疗效果评估的标准。而近期，免疫相关反应标准（irRC）已被提出，并在恶性黑色素瘤患者中得以验证。该标准在评估治疗反应时可纳入更多因素，但仍不足以描述所有反应或临床获益，故在此背景下仍需进一步数据。
随访
NSCLC患者的治疗后管理的最佳方法，包括放射学评估，目前仍有争议，且可用文献非常有限。由于该病侵袭性较强，一般会在一线治疗后至少每6至12周进行一次仔细随访，但也应依赖于具体的再治疗选择。对一线化疗有反应且维持较好PS的患者，二线治疗有明显获益，所以应每6至12周行影像学随访，以便早期开始进行二线治疗。
方法论
该临床实践指南是依ESMO针对临床实践指南撰写标准的标准操作规程（http://www.esmo.org/Guidelines/ESMO-Guidelines-Methodology）写就。相关文献由专家作者选择。
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责任编辑：Lilith
原文：http://m.annonc.oxfordjournals.org/content/27/suppl_5/v1.extract?etoc
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