晚期巨块型肝癌的治疗国际争议较大，国际和国内指南对于此类患者的手术地位存在差异。我国作为肝癌发病率较高的地区，肝癌具有“中国特色”，应结合我国临床数据总结符合我国患者的综合治疗措施。本次分享一例肿块直径接近20cm的年轻肝癌患者的综合治疗过程，为此类患者的全程管理提供经验。
北部战区总医院肝胆外科
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会委员
辽宁省细胞生物学会甲状旁腺疾病MDT专业委员会委员
入院情况
患者男性，36岁，2019年5月因“右上腹疼痛2月余”入院。患者于入院前2月无明显诱因出现腹痛，主要位于剑突下和右上腹，为间歇性胀痛，伴恶心无呕吐，就诊于当地医院行腹部超声检查提示肝右叶巨大肿物，考虑肝癌。我院门诊查腹部磁共振提示：肝右叶巨块型肝癌合并出血。既往乙肝病史多年，未治疗。体格检查：皮肤巩膜无黄染，腹平软，未见腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波，全腹未触及包块，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛（+）。入院化验血常规：WBC 5.3×109/L，Hb 112g/L，PLT 202×109/L；肝功能：TBIL 10.6umol/L，DBIL 2.4umol/L，ALT 21.13U/L，AST 47.63U/L，ALB 33.8g/L，GGT 80.89U/L；凝血功能：PT 14.2s，APTT 39.0s，FIB 3.68g/L；HBsAg（+)，HBsAb（-)，HBeAg（-)，HBeAb（+)，HBcAb（+）；HBV DNA 7.1×103IU/ml；AFP＞1000IU/ml。腹部超声提示：肝右叶内低回声，造影后考虑低度恶性癌变。ICG-R15：7.2%。肝胆胰脾MRI提示：肝右叶占位性病变，考虑巨块型肝细胞癌合并出血，胆囊结石（图1）。入院诊断：原发性肝癌合并PVTT（巨块性）；Child-Pugh分级：A级；ECOG评分：1分；BCLC分期：C期；AJCC分期：IIIA期。
图1. 腹部MR（2019.5）显示肝右叶巨块型肝癌合并出血，胆囊结石
巨块型肝癌－手术治疗
患者年龄较轻，巨大肝癌合并门脉分支癌栓，肿块直径近20cm。三维重建显示左半肝体积占标准肝体积43.58%（图2）。肝脏储备功能DDG检测：ICGR15 7.2%，在正常范围。故为患者进行手术治疗。
图2. 三维重建示左肝体积占比
术后病理提示：肿物大小17x13x9cm，（右半肝）肝细胞性肝癌，癌组织侵犯肝包膜，见脉管癌栓及卫星结节，MV1=M2。术后恢复良好，化验AFP＞1000IU/ml，顺利出院。
术后TACE联合索拉非尼改善高危复发患者预后
2019年6月入院复查核磁显示胆囊切除、右半肝切除术后，邻近术区见一小类圆形稍长T1稍长T2信号，大小约1.6×1.3cm，增强扫描环形强化（图3）。AFP 654.7IU/ml。TACE术中可见肝右叶片状肿瘤异常染色，均由肝右动脉分支供血。术后3天复查AFP降至 447.60IU/ml。给与患者索拉非尼0.4g bid进行联合治疗，半个月后因不良反应改为0.2g/早、0.4g/晚。
图3. 腹部MR示肝癌术后改变，临近术区稍长T1稍长T2信号，增强扫描环形强化
2019年8月9日再次入院查肝核磁提示S8段再发肝占位,考虑肝癌术后复发（图4a），右肺中叶微小结节、右肺下叶节结，转移瘤可能性大（图4b）。AFP升高至1498IU/ml。8月12日再次行TACE，术中可见肝右叶边缘类圆形肿瘤异常染色，均由肝右动脉分支供血。
a
b
图4. 患者2019年8月复查影像。a. 腹部MR示S8段肝占位；b. 右肺中叶微小结节
2019年8月27复查CT提示肝癌化疗栓塞术后改变，肝右前叶病灶较前略有增大（图5a）；右肺中叶微小结节、右肺下叶结节，考虑转移瘤可能，对比前片（2019-8-18）未见明显变化（图5b）。AFP升高至4291IU/ml。患者AFP持续上升，TACE+索拉非尼联合治疗疗效不显著，于2019年8月28日行粒子植入治疗并继续口服索拉非尼治疗。2019年9月复查未见明显异常，CT显示术后改变（图5c）。2019年10月31日复查AFP降至104.7IU/ml，强化CT示肝癌放射性粒子置入术后改变（图5d）。2019年12月5日再次复查，影像学显示术后改变（图5e），但AFP升至257.7IU/ml；血常规：白细胞：2.8×109/L，PLT：67×109/L；肝功能正常，考虑患者骨髓抑制且AFP持续升高，联用免疫检查点抑制PD-1单抗治疗。2020年1月6日门诊复查AFP降至154.9IU/ml，白细胞：2.9×109/L；PLT：93×109/L。2020年3月17日复查AFP降至1.78IU/ml，白细胞：3.7×109/L，PLT：83×109/L。后患者持续进行索拉非尼联合PD-1单抗治疗，并定期复查(图5f)。
a. CT（2019.8.27）显示肝癌化疗栓塞术后改变，肝右前叶病灶略有所增大
b. CT（2019.8.27）显示右肺中叶微小结节、右肺下叶结节，考虑转移瘤
c. CT（2019.9.1）显示肝癌放射性粒子置入术后改变；右肺中叶微小结节无著变，右肺下叶结节术后改变
d. CT（2019.10.31）增强扫描未见明显对比强化；肝癌放射性粒子置入术后改变
e. CT（2019.12.5）肝癌放射性粒子置入术后改变
f. CT（2020.5.27）与（2019-12-12）相比，双肺多发小结节减小、减少
图5. 患者2019年8月-2020年5月影像学复查
索拉非尼治疗进展，更换瑞戈非尼治疗
2020年8月10日复查CT提示肺转移瘤进展（图6a），遂建议患者改用二线靶向药物瑞戈非尼（120mg/日，后因高血压、手足反应、胃肠道反应逐步减量至40mg/日）+PD-1单抗治疗。2020年9月（图6b）、2021年3月（图6c）复查影像学病情稳定，AFP逐渐下降至0.85IU/ml。
a. CT（2020.8.10）显示右肺多发结节较前增多
b. CT（2020.9.16）显示双肺未见新增占位
c. CT（2020.3.24）显示双肺及肝脏未见复发或增大病灶
图6. 患者更换瑞戈非尼治疗影像学变化
北部战区总医院肝胆外科副主任，副主任医师
中华医学会辽宁省分会器官移植组副组长
中国抗癌学会辽宁分会肝癌专业委员会青年委员会常务委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会肝胆胰分会委员
辽宁省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
辽宁省生命科学学会肝胆外科及数字化医学分会常务委员
肝胆胰MDT专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会委员
《中国临床实用医学》杂志编委
发表论文30余篇，以第一作者或通讯作者发表SCI 10余篇，最高影响因子（IF）7.3，主编专著2部，获得专利2项，荣立三等功一次，承担省部级及军队课题多项。
晚期巨块型肝癌治疗国际争议很大，欧美指南推荐以TACE治疗为主，而我国指南依据我国研究的数据推荐以手术治疗优先。本例患者患病年龄年轻，肿块巨大，合并门脉癌栓，手术治疗可以争取最大的肿瘤切除率，改善患者预后。术后病理提示脉管癌栓、卫星结节、癌组织侵犯肝包膜、术后AFP仍在较高水平等均是肝癌复发的高危因素，对于这类患者，术后介入随访及全身治疗是必不可少的。本例患者术后1月复查即发现临近术区复发病灶，经过TACE及时处理并给与索拉非尼靶向治疗。2个月后再次出现S8段复发灶，肺部转移灶。TACE、粒子植入虽然可以控制局部病灶，但患者AFP持续增高。患者骨髓抑制不适宜毒性强度大的治疗，因此在索拉非尼靶向的基础上联合了免疫检查点抑制剂PD-1单抗。局部治疗和PD-1单抗的加入使患者一线治疗的PFS达到了14个月，为患者总生存期（OS）的延长打下了基础。
2020年8月患者因肺部转移增多，疾病进展（PD）。ESMO指南[1]、NCCN指南[2]、CSCO指南和诊疗规范[3]一致以1A或1类推荐瑞戈非尼作为肝细胞肝癌的二线标准治疗，推荐依据是Ⅲ期RESORCE研究[4]。在这项国际、多中心、随机、双盲研究中，患者按2:1随机入组给予瑞戈非尼或安慰剂治疗，结果显示，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位OS达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。探索性分析显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼的患者中位OS长达26个月，较对照组19.2个月相比显著延长了6.8个月[5]。随着N-S全程管理模式的出现，晚期肝癌患者生存不断得到延长。而这种便捷的口服给药序贯模式也得到临床医生的好评。
本例患者更换瑞戈非尼治疗后AFP逐渐下降，影像学无论肝脏还是肺部均得到控制，虽然出现高血压、手足综合征等不良反应导致减量，但疗效依然稳定，生存期接近2年。为巨块型肝癌患者的综合治理提供了很好的临床经验。
[1] https://www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/hepatocellular-carcinoma/eupdate-hepatocellular-carcinoma-algorithm.
[2] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.
[3] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.
[4] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.
[5] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial[J]. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.
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