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孙涛教授：Her2阳性乳腺癌治疗耐药机制研究进展

2016年09月08日

整理：Cathy

来源：肿瘤资讯

肿瘤资讯：新辅助抗Her-2治疗已成为临床治疗的热点，最佳新辅助治疗方案仍无定论，今年ASCO会议上报道了III期的KRISTINE研究的结果，您能否为我们的读者对此研究进行解读？

孙涛教授：这个研究是一项针对T-DM1设计的开放的、标签性的III期临床研究，与以往针对转移复发性乳腺癌的二线研究不同，此研究主要探讨Her-2阳性的早期乳腺癌在新辅助治疗中T-DM1联合帕妥珠单抗对比经典的TCH（曲妥珠单抗+卡铂+多西他赛+帕妥珠单抗），在pCR及保乳手术率中的差异。此研究最终的数据结果显示，四药联合优于T-DM1联合帕妥珠单抗，pCR 56%vs44%，保乳手术率53%vs42%，均具有统计学差异，但是两药联合的优势在于没有化疗药物，不良反应率发生低于四药联合组，而且对患者自评的生活质量和躯体功能状态维持更优，所以安全性更佳，为临床可选的方案，但是较化疗药相比疗效有限，因为T-DM1是曲妥珠单抗欧联抗微管的化疗药，所以缺乏全身的抗肿瘤效应，在疗效上劣于四药联合组。

肿瘤资讯：在您的临床经验中，II期、III期的Her-2阳性的早期乳腺癌患者中，您会常规进行新辅助抗Her-2治疗吗？

孙涛教授：新辅助治疗针对特定的人群，即II、III期的乳腺癌有降期要求和保乳意愿的。对于降期是指患者目前不具有手术指征，通过全身的化疗使得肿瘤缩小进而手术得以实施，保乳意愿是指患者具有根治术的指征，但通过新辅助化疗可以达到进行保乳手术的标准，符合此两者条件者，如果其Her-2阳性，我会鼓励患者加用抗Her-2治疗，既往研究已有提示此类人群加用抗her-2治疗在新辅助化疗中会有更好的pCR率和保乳率的获益。

肿瘤资讯：抗Her-2治疗出现耐药是临床中一个棘手问题，那么目前对于抗Her-2靶向药物耐药机制的研究进展有哪些？以及一线抗Her-2治疗进展后的后续治疗有何建议？

孙涛教授：抗Her-2治疗失败的原因可概括为以下4方面:（1）Her-2胞外段的变化导致的耐药，如p95、δ16变构体的出现以及粘蛋白的出现阻断了曲妥珠单抗的结合位点；（2）受体数量、二聚体活性的增加；（3）下游通路的活化，如PI3K通路、p10的缺失导致异常活化而带来的耐药；（4）目前研究较多的是胰岛素样生长因子受体1的表达数量增多以及Met活化的旁路激活。目前临床上可通过二代测序检测出PI3K通路激活致耐药，所以在BOLERO-3研究中，对比了既往曲妥珠单抗治疗进展耐药的患者中采用曲妥珠单抗联合长春瑞滨+依维莫司对照不联合依维莫司的研究提示PFS7个月vs5.78个月，证实了PI3K的抑制剂mTOR抑制剂依维莫司可逆转耐药。但临床实践中仍有未解决的问题，所以推荐的策略有:（1）保留曲妥珠单抗，换用化疗药物，已证实持续应用曲妥珠单抗是会有获益的；（2）推荐二线拉帕替尼+卡培他滨，PFS由4.4个月延长至8.4个月；（3）患者一般状况不宜化疗，可选曲妥珠单抗联合拉帕替尼，也有统计学意义的OS、PFS改善；（4）T-DM1在我国未上市，如可获取可选择二线单药T-DM1，EMILIA证实了T-DM1二线优于拉帕替尼联合希罗达的治疗；（5）尝试联合一个靶向药，如依维莫司可能逆转耐药从而有获益。