化疗作为激素受体阴性（HR-）晚期乳腺癌的治疗基石，往往以选择最大耐受剂量的方式对患者进行治疗，以期用剂量的化疗药物快速杀伤肿瘤细胞，从而达到最佳疗效。在这种治疗方式下，不良反应发生率相对较高，部分患者可能会因为药物耐受性问题导致治疗中断。与此同时，两个化疗周期之间间歇期相对较长，容易导致肿瘤细胞耐药和疾病进展。节拍化疗在此背景下应运而生，相比于传统化疗，节拍化疗通过低剂量、高频率、持续性的给药方式，可以在实现抗肿瘤效应的同时，尽量避免肿瘤细胞耐药。本文就长春瑞滨口服节拍化疗在一例HER2+/HR-晚期乳腺癌患者的应用经验作一分享。
苏州大学附属第一医院肿瘤科副主任医师
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组委员
江苏省抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员，
中国抗癌协会康复会胸外科分会青年委员
参与包括国家十二五研究，国家自然科学基金等多项研究。参与多项国际多中心临床研究。发表了包括SCI、北图核心等在内的学术论文十余篇
苏州大学附属第一医院肿瘤科 住院医师
近年来以第一作者及通讯作者身份发表SCI论文6篇，参与国家自然科学基金3项
病例介绍
患者基本情况
女性患者，78岁，以“左乳癌术后1年余”为主诉入院。
既往诊疗经过
患者2014-09因“左乳无痛性肿块”行左侧乳腺癌改良根治术，术后恢复良好。术后病理示：（左乳）浸润性乳腺癌，Ⅱ级，考虑浸润性微乳头状癌，肿瘤大小不详。乳头、皮肤、基底切缘均未见癌累及，见脉管内癌栓，未见肯定的神经侵犯；免疫组化示：ER(-)，PR(-)，HER2(2+)，EMA(+)，E-Cardherin(+)，Ki-67(+,10%)。FISH示：HER-2阳性。术后治疗情况不详。
既往史
既往有高血压病史8年余，现口服苯磺酸氨氯地平片，血压控制可；有糖尿病病史8年余，现口服格列齐特缓释片，血糖控制可。
家族史
无肿瘤家族史；无其他家族性遗传性疾病史。
辅助检查
血生化指标（表1）：CA125 95.8 U/ml。
2016-03胸部CT提示（图1）：右上肺占位；左侧少量胸腔积液；左乳病变。
2016-03全身骨扫描提示（图2）：左侧骶髂关节反应性骨形成活跃。
表1 血生化指标提示CA125升高异常
图1 胸部CT复查提示右上肺占位，左侧少量胸腔积液，左乳病变
图2 骨扫描提示左侧骶髂关节反应性骨形成活跃
2016-3-5行左侧胸壁皮下肌层肿物穿刺活检术。病理结果：（左侧胸壁穿刺）符合转移性乳腺浸润性导管癌II级，部分区呈微乳头形态。免疫病理：癌细胞Ki-67(+，20%)，ER(-)，PR(-)，Her2(3+)，FISH检测为阳性，CK7(+)，E-cadherin(+)，EMA(+)，GCDFP-15(部分+)，Mammaglobin(-)，GATA3(-)。
临床诊断
左乳癌术后TxN3M1
胸壁继发恶性肿瘤
治疗经过
2016-3-11行多西他赛80 mg联合曲妥珠单抗8 mg/kg首剂，6 mg/kg维持剂量治疗，三周一疗程，共8周期。2016-06复查CT提示胸壁结节明显缩小，疗效评估PR。
2016-10至2017-11期间行曲妥珠单抗（8mg/kg首剂；6mg/kg维持剂量）靶向治疗联合卡培他滨1500 mg bid d1-14治疗，期间，于2017-01起予胸壁姑息放疗。2017-12因手足综合症自行停用曲妥珠单抗及卡培他滨治疗，2018-03复查CT提示胸腔积液较前增多，胸壁结节再次出现，病情再次PD。
2018-4-12至今予曲妥珠单抗6 mg/kg维持（三周一疗程）联合口服长春瑞滨30 mg/次，每周一、三、五节拍化疗。目前，查体示胸壁结节较前明显缩小。辅助检查提示肿瘤指标全在正常值范围，CT提示胸壁结节明显缩小甚至消失，疗效评估为PR。目前PFS已经超过两年，治疗期间中性粒细胞下降等不良反应均为Ⅰ级。
图3 靶向联合化疗（TH）后影像学检查提示胸壁结节、右腋窝淋巴结较前明显缩小，胸腔积液较前吸收
图4 NH联合治疗期间，CT复查提示胸壁结节明显缩小甚至消失，腋窝淋巴结持续缩小
专家点评
本例患者为一HR-/HER2+老年女性乳腺癌患者，术后一年余出现疾病进展，2016-03起行TH方案化疗8周期，2016-06复查CT提示胸壁结节明显缩小，疗效评估PR，后考虑药物便利性调整为XH方案化疗。2017-12自行停用曲妥珠单抗及卡培他滨治疗，2018-03复查CT提示胸腔积液较前增多，胸壁结节再次出现，疗效评估为PD。2018年4月起行曲妥珠单抗抗HER2治疗联合长春瑞滨30 mg TIW节拍化疗，患者病情得到持久控制。截止2019.5.31，复查胸部CT提示胸壁结节明显缩小甚至消失，腋窝淋巴结持续缩小，疾病稳定时间已超过24个月，显示出持久的生存获益。结合本病例，接下来将会从以下几个方面对口服长春瑞滨节拍化疗在晚期乳腺癌患者中应用进行详细解读：
1. 节拍化疗简介
2000年Folkman及其同事通过动物移植瘤模型发现，持续应用小剂量环磷酰胺能够使肿瘤血管床的内皮细胞持续凋亡。同年，Kerbel也证实持续低剂量长春花碱能够抑制肿瘤血管生成，使移植瘤缩小。在这两项开创性研究基础上，Hanahan提出了节拍化疗（metronomic chemotherapy）的概念。相比于传统化疗，节拍化疗在疗效和毒性之间达到最佳平衡，以期给肿瘤患者带来较长的治疗时间和疾病控制。节拍化疗是一种低剂量、毒性相对较低，高频率、持续性给药的治疗方式，不仅会对肿瘤细胞直接产生杀伤作用，其主要的作用机制包括抗血管生成、肿瘤免疫调节等，另外还可以影响肿瘤干细胞生成、促使肿瘤细胞进入休眠期、降低肿瘤细胞耐药性等作用。晚期乳腺癌常用的节拍化疗药物包括长春瑞滨、卡培他滨、环磷酰胺、紫杉醇等，口服节拍化疗药物由于相对比较便捷，易于管理，越来越受到患者和临床医生的青睐。作为节拍化疗的常用口服制剂，长春瑞滨已经在乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个癌种显示出治疗优势。
2.节拍化疗与晚期乳腺癌
目前，尽管外科治疗、放化疗、靶向治疗或内分泌治疗等可以降低肿瘤患者的复发和转移风险，但30％-40％的早期乳腺癌患者仍然会出现肿瘤复发和转移，并且有4%~6%的患者初诊时已处于疾病晚期，晚期乳腺癌患者的生存时间和生活质量仍有待进一步提高。晚期乳腺癌难以治愈，但可以通过优化治疗方案和给药剂量等方式延缓疾病进展，延长疾病稳定时间，降低不良事件发生率，改善患者生活质量。对于激素受体阴性晚期乳腺癌，化疗仍是目前治疗的基石，传统化疗用最大耐受剂量的方式给药，以期用高剂量化疗药物快速杀伤肿瘤细胞，从而达到最佳疗效。在这种治疗方式下，不良反应发生率相对较高，部分患者可能会因为耐受性问题导致治疗中断。与此同时，两个化疗周期之间间歇期较长，还易导致瘤体内血管重新增生、肿瘤细胞耐药，最终引起疾病进展。而节拍化疗的最大特点在于低剂量、高频率、持续性的给药，直接影响人体血管内皮细胞、抑制内皮祖细胞的增殖和活性，治疗间歇期较短，肿瘤细胞休息时间短从而其瘤体内血管反复新生的机会减少。给药频率高，可以维持血药浓度在一定水平持续抑制肿瘤细胞及其瘤组织内的血管生成，在抗肿瘤同时，还能够避免肿瘤细胞耐药。节拍化疗给药剂量低、不良反应发生率低，并且药物耐受性良好，尤其适用于需要长时间给药、以延长生存期及改善生活质量为治疗目标的晚期恶性肿瘤患者。
在最初一项口服长春瑞滨节拍化疗一线治疗老年乳腺癌的研究中，共入组34例晚期乳腺癌患者，中位年龄为74岁，长春瑞滨用药剂量为每周 70 mg/m2，给药方案为每周1、3、5，连用3周，停药1周，4周为1周期，治疗持续时间最长为12个周期。研究发现，入组患者中位PFS和OS分别为7.7和15.9个月。就疗效而言，2例患者达到完全缓解（CR），11例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为38%。治疗期间无患者死亡或治疗停止，治疗耐受性良好，多数毒性为1-2级。该研究首次证实了口服长春瑞滨节拍化疗的良好耐受性和可行性[1]。De Luliis等[2]开展了另外一项针对经治老年晚期乳腺癌患者的II期临床研究，给药方案为长春瑞滨 30 mg隔天给药，中位PFS为9.2个月，ORR可以达到68.7%，临床获益率（CBR）为50%。并且没有3级或4级不良反应发生，再次证实了长春瑞滨节拍化疗的有效性及安全性。
4. 口服长春瑞滨节拍化疗联合化疗
VICTOR 2是一项口服长春瑞滨节拍化疗联合卡培他滨治疗晚期HER2-乳腺癌的研究[3]，入组患者为经治或初治局部晚期HER2-转移性乳腺癌，治疗方案为口服长春瑞滨40 mg一周三次（每周1、3、5）联合卡培他滨500 mg一日三次口服，直至疾病进展。主要研究终点为CBR，口服长春瑞滨联合卡培他滨一线及二线治疗HER2-晚期乳腺癌患者的CBR分别为45.7%和51.1%。一线和二线治疗的ORR分别为35.5%和25.6%，3-5级治疗毒性发生率分别为7.7%和5.5%。
VICTOR 6是一项多中心、回顾性真实世界研究[4]，入组患者为既往接受或未接受其他药物治疗的HER2-转移性乳腺癌患者，共入组584例，入组患者分别接受口服长春瑞滨方案组（口服长春瑞滨单药或联合剂量均为40-50mg/次，每周三次D1、3、5，联合卡培他滨±环磷酰胺，卡培他滨500 mg每天三次，环磷酰胺50 mg每天一次）、卡培他滨方案组（卡培他滨单药或联合剂量均为500 mg每天三次，联合环磷酰胺50 mg每天一次）、环磷酰胺方案组（环磷酰胺50-100 mg每天一次，联合甲氨喋呤2.5 mg每天一次 每周二次，联合依托泊苷 50-100 mg每天一次）和甲氨喋呤方案组（甲氨喋呤 2.5 mg 每天一次 每周二次，联合与上述不同药物）。2019年最终结果公布显示，在一线治疗中，含长春瑞滨的治疗方案具有最高的ORR和CBR（单药化疗的ORR和CBR分别为44%和88%；联合化疗的ORR和CBR分别为36.7%和82.4%）。同时，在长春瑞滨联合治疗方案和卡培他滨单药治疗方案中观察到最长的中位PFS。
除与化疗联合外，目前还有口服长春瑞滨节拍化疗联合靶向或内分泌治疗的研究正在进行当中，其中包括小样本探索口服长春瑞滨节拍化疗联合皮下注射曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌患者的研究，已证明该两药联合的安全性期待有更大样本的相关研究结果公布，能够为临床提供借鉴。总体而言，节拍化疗兼具有效性及安全性，在晚期乳腺癌“慢性病”管理的治疗理念下，具有广泛的应用前景。就适应证而言，节拍化疗适用于肿瘤生长缓慢，以及需要考虑长期生存和生活质量的患者。此外，节拍化疗同样适用于先前已经接受大剂量、多疗程治疗的患者和老年及PS评分差的患者。节拍化疗和传统化疗的耐药机制不同，有学者提出，当肿瘤对某一药物的传统给药化疗模式进展时，换用该药物的节拍化疗模式仍然敏感。最后，期待更多口服长春瑞滨节拍化疗单药及联合方案研究结果公布，真正服务于临床，给患者带来更好生存获益的同时，改善患者生活质量。
1. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G, et al. Low-dose metronomic oral administration of vinorelbine in the first-line treatment of elderly patients with metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2010, 10(4): 301-306.
2. De Iuliis F, Salerno G, Taglieri L, et al. On and off metronomic oral vinorelbine in elderly women with advanced breast cancer[J]. Tumori, 2015, 101(1): 30-35.
3. Cazzaniga ME, Cortesi L, Ferzi A, et al. Metronomic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabine (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VICTOR- 2 study[J]. Breast Cancer Res Treat, 2016, 160(3): 501-509.
4. Cazzaniga ME, Pinotti G, Montagna E, et al. Metronomic chemotherapy for advanced breast cancer patients in the real world practice: final results of the VICTOR- 6 study [J]. Breast, 2019, 48: 7-16.
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