胰腺导管腺癌（PDA）特征
PDA是所有肿瘤类型中致死率最高的一种恶性肿瘤。就美国而言，每年大约有48,000个新增病例和40,000个死亡病例，预测到2020年会成为癌症相关死亡的第二大原因，其5年生存率仅有6%。这一状况在过去40年中几乎没有改观。
由于90%的PDA患者会出现KRAS癌基因的突变，发展治疗性的KRAS抑制剂这一策略正在艰难进行中。目前标准的治疗仍为使用传统的细胞毒药物，但是在大部分患者中疗效甚微。因此，进一步揭示PDA的易损性来提供新治疗思路的需求是十分迫切的。一些研究已经显示KRAS下游激活的代谢通路对于PDA生长十分必要，有可能成为新的治疗靶点。
能量感知机制异常
肿瘤代谢的改变主要包括对营养感知、获取和利用方面以及对毒副产物清除方面的改变。非恶性细胞可通过多种营养感知通路来利用营养资源。这些感受器包括腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）和mTOR复合物1（mTORC1），能够感知细胞营养水平的下降。例如，AMPK在感知ATP:AMP比例下降时引发两个相互协调的过程：其一为关闭需要大量能量的合成代谢过程，包括蛋白和脂类合成；其二是通过激活自噬和增强线粒体氧化磷酸化来增加能量的产生。
肿瘤细胞之所以能够在有限营养供应的环境中生存，是因为它可以打破上述调节，打破合成和分解代谢之间的关联。PDA和其它KRAS突变肿瘤可以上调营养获取和利用的若干通路，相比“遵守法则”的正常细胞，显示出强大的竞争生长优势。因此，营养和氧气的严重短缺成为一种生存选择压力，更有利于高侵袭性肿瘤的生存。而肿瘤细胞高度依赖这些异常代谢通路的特征也使其易损性暴露出来，为发展新的治疗策略埋下了伏笔。
PDA中葡萄糖和谷氨酰胺代谢
由于PDA的微环境为高度纤维化和结缔组织增生，造成血管的压迫和血液灌注较差，和其他肿瘤类型相比，PDA的葡萄糖整体水平和摄取速率仅为中等是可以理解的。但是，葡萄糖摄取速率增加以及葡萄糖转运蛋白GLUT1表达增加的患者预后往往更差。另外，葡萄糖转运和利用的改变也为PDA的发生所需，而KRAS是调节这一过程的主要因素。KRAS不仅能够调节GLUT1的表达，还可调节多种糖酵解酶表达。在体外培养的PDA细胞中可见，糖酵解程度超过线粒体氧化磷酸化，丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）活性受到抑制和乳酸脱氢酶（LDH）活性增强是糖酵解增强的主要原因（图1 A）。而另一方面，为了清除细胞内产生的过多的糖酵解产物——乳酸，PDA细胞表达单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4增加（图1 B）。
除葡萄糖之外，肿瘤细胞还可依赖谷氨酰胺保障增殖。谷氨酰胺作为一个前体物质进入细胞之后，可用于生成氨基酸、核苷酸和己糖胺，并可贡献碳骨架来补充三羧酸循环（TCA）中间产物。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶GLS1和GLS2形成谷氨酸，后者可生成TCA循环中间产物α-酮戊二酸（图1 C）。谷氨酰胺还是细胞中重要抗氧化物谷胱甘肽的前体，在维持细胞的氧化还原稳态中发挥重要作用。
图1. PDA对代谢物利用方面的变化。A，KRAS通过上调GLUT1转运蛋白表达和多种糖酵解酶表达促进PDA细胞的葡萄糖摄取和糖酵解代谢。B, PDA细胞表达单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4增多以清除过多的乳酸，防止胞内pH降低。C，KRAS还促进PDA细胞中的谷氨酰胺代谢。一部分谷氨酰胺用于NADPH的生成，用于保持还原型谷胱甘肽水平和胞内氧化还原稳态。(Perera RM and Bardeesy N. Cancer Discov, 2015, 5(12): 1-15.)
PDA中的自噬和内吞
为了在营养缺乏的恶劣环境中存活，PDA高度依赖自噬来为自己提供重新消化的氨基酸、脂肪、核苷酸等物质，重新参与生物合成和能量反应。自噬还能够及时清除错误折叠的蛋白、损伤的细胞器和蛋白聚集物。营养缺乏的状况可以激活AMPK，抑制mTORC1，从而调控引发自噬的蛋白ULK1/2和ATG13。传统抗疟药氯喹可以通过升高溶酶体pH抑制细胞自噬，加入氯喹或敲除自噬必需基因（ATG5或ATG7）可以有效地抑制PDA细胞的增殖，而氯喹类似物——羟氯喹可以显著抑制PDA患者来源移植瘤（PDX）的生长。
除自噬外，PDA还可通过“巨胞饮”作用“吃”细胞外的蛋白，而这些蛋白进入细胞之后被运输至溶酶体发生蛋白水解，从而为细胞提供氨基酸。内吞作用抑制剂可以显著抑制体外PDA细胞增殖和体内肿瘤生长（图2）。
图2. PDA细胞在体内外实验中显示自噬作用和巨胞饮作用增强。(Perera RM and Bardeesy N. Cancer Discov, 2015, 5(12): 1-15.)
PDA和全身代谢之间的关联
全身状况如肥胖和糖尿病，与PDA的发生发展有密切关联，提示全身代谢的改变可能会参与PDA的病理过程。肥胖将PDA的风险提高大约20%-50%。KRAS突变小鼠中，高脂肪高卡路里饮食会加速上皮内瘤结节生长。相反，卡路里限制饮食可以延缓这一损伤。高脂肪高卡路里饮食会激活纤维化和炎性通路（如COX2和TNF-α），增加胰腺癌前病变的免疫浸润。另外，脂类本身也可以作为重要的信号分子（如前列腺素和白三烯类）。含有Omega-3多不饱和脂肪酸的生物活性脂类有抗炎活性，能显著抑制癌前损伤和PDA的发展。这些饮食摄取和添加物方面的结果有助于发展对PDA的预防策略。
长期存在的II型糖尿病可使PDA发生的风险增加1.5至2倍。一项前瞻性病例对照研究结果显示，PDA和胰岛素抵抗的外周标志物（胰岛素原）有关联。II型糖尿病患者的PDA整体风险显著低于非糖尿病患者。糖尿病不仅是PDA的一个风险因素，也是PDA发病的一个信号。新诊断为糖尿病的患者在诊断后的36个月中发生PDA的风险高于一般人群8倍。这可能是因为肿瘤细胞分泌的某些介质（如肾上腺髓质素）导致癌旁症状，抑制了β-细胞分泌胰岛素。癌前糖尿病症状这一信号，为早期肿瘤诊断提供了某些思路。在预防方面，抗糖尿病药物能否降低PDA的风险或是发挥治疗作用？目前这种研究主要聚焦于二甲双胍。二甲双胍能够通过抑制ATP生成从而激活AMPK通路。二甲双胍的体内外抗肿瘤作用主要归因于其对AMPK的激活、对TCA循环中间产物的减少和其更广泛的全身作用。
PDA与恶病质也有密切关联。PDA恶病质造成骨骼肌消耗和脂肪丢失，在组织分解的早期阶段产生的支链氨基酸可成为PDA的营养物质（图3）。
图3. PDA与全身代谢的关联。A，长期存在的糖尿病和肥胖与PDA风险增加相关。B，PDA也可反过来诱导糖尿病的出现，是一种癌旁症状。C，晚期PDA与恶病质相关，体重下降，伴随骨骼肌、肝脏和脂肪组织的功能改变。PDA细胞及其微环境能够生成炎症介质和细胞因子诱导恶病质。另外，肌肉消耗产生的支链氨基酸也可作为PDA发病的一个早期信号，并且是肿瘤生长的营养来源之一。(Perera RM and Bardeesy N. Cancer Discov, 2015, 5(12): 1-15.)
PDA代谢方面的治疗靶点
目前针对肿瘤代谢的临床试验总结于表1中。羟氯喹可损伤溶酶体功能进而抑制自噬和巨胞饮，当前临床试验也包括羟氯喹与一些化疗药物联合的治疗方案。但是，这些临床试验的早期结果均不令人满意。针对自噬上游激酶如ULK1的其他自噬抑制剂联合间断化疗可能会更为有效。
表1. 针对PDA代谢的临床试验
针对葡萄糖转运蛋白GLUT1可能会产生严重的毒性，而针对乳酸脱氢酶LDHA则可能耐受良好。由于KRAS是增殖的关键驱动，并对代谢有着直接调控，研发KRAS的抑制剂仍在艰难进行中。
目前肿瘤免疫治疗成为研究热点。由于活化的免疫和基质细胞显示和肿瘤细胞的代谢变化类似，干扰代谢的药物是否会对免疫功能产生影响？这一思路也有助于寻找更多的联合用药方案。
参考文献
Perera RM and Bardeesy N. Pancreatic cancer metabolism: breaking it down to build it back up. Cancer Discov, 2015, 5(12): 1-15.
（本文为【良医汇-肿瘤资讯】原创，欢迎转发，转载需经授权并注明出处）
苏公网安备32059002004080号
