抗血管治疗是晚期肝细胞癌（HCC）治疗的重要部分，雷莫芦单抗 （Ramucirumab） 是一种靶向VEGFR2的人源性IgG1单克隆抗体，REACH-2这一国际多中心III期随机对照研究证实了雷莫芦单抗对于晚期HCC患者的确切疗效。近日，REACH-2研究的负责人-美国哈佛大学麻省总医院Andrew X. Zhu教授在Clinical Cancer Research杂志发表了REACH/REACH-2研究事后分析数据[1]，结果表明晚期HCC患者接受雷莫芦单抗二线治疗的疗效和患者的基线特征无显著相关性，但和药物治疗时间以及治疗相关高血压相关。
研究背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种全球范围内高发且致命的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的90%，其5年生存率一般低于20%。不可手术晚期HCC患者的系统治疗近年来不断取得突破，从小分子靶向药物打破治疗僵局，到免疫检查点抑制剂联合抗血管治疗问鼎一线方案，晚期HCC的治疗格局不断改写，但疗效依然亟需提高。HCC是一类高度依赖于新生血管的肿瘤，异常的VEGF通路激活是血管新生的关键。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗获批晚期HCC一线治疗就彰显了抗血管治疗联合ICBs类药物的广阔前景。此外研究发现在放疗前使用一定剂量的抗血管药物，可以促使肿瘤血管正常化，有助于提高放疗敏感性[2]，凸显了抗血管治疗对于HCC治疗的重要价值。
雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种靶向VEGFR2的人源性IgG1单克隆抗体，通过结合VEGFR2细胞外结构域末端，诱导空间重叠和受体构象的改变，最终阻止配体与VEGFR-2结合，从而抑制下游信号传导。作为一种强效的抗血管生成药物，雷莫芦单抗先后斩获了非小细胞肺癌、胃癌、转移性结直肠癌等恶性肿瘤适应症，2019年更是获得美国FDA批准用于索拉非尼耐药且甲胎蛋白≥400ng/mL的晚期HCC患者[3]。而该适应症的获批则不得不提到两个相关的前瞻性全球多中心随机对照III期临床研究：REACH [NCT01140347]和REACH-2 [NCT02435433]试验。REACH研究为REACH-2的精准设计奠定了良好基础，而REACH-2则是雷莫芦单抗获批晚期HCC二线治疗的关键。
近日，REACH/REACH-2研究的主要负责人，美国哈佛大学麻省总医院的Andrew X. Zhu 教授将两项研究的事后分析结果发表于临床肿瘤研究（clinical cancer research）杂志，该分析表明晚期HCC接受雷莫芦单抗二线治疗的疗效和患者的基线特征无显著相关性，但和药物治疗时间以及治疗相关高血压相关。
研究方法
REACH研究作是一项全球多中心随机对照研究，纳入了来自27个国家154个医疗中心的565名晚期HCC患者，这些患者都是无法接受局部治疗的中晚期患者，既往接受过索拉非尼治疗，但出现耐药或者无法耐受治疗。患者按照1:1的比例随机接受雷莫芦单抗（静脉注射，8 mg/kg，每2周一次）或安慰剂治疗。值得一提的是REACH研究中患者的AFP水平并非入组筛选条件。
而REACH-2研究是根据REACH结果设计的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期国际多中心临床研究，入组的患者需诊断为不可局部治疗的中晚期HCC且已经接受过索拉非尼治疗，区别于REACH最重要的一点为入组患者需AFP≥400 ng/ml。入组患者按2∶1随机给予雷莫芦单抗8 mg/kg每2周1次，或安慰剂治疗。两项研究的主要终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存（PFS）等。
随后研究者将REACH 中AFP≥ 400 ng/mL的患者亚群和REACH-2的患者进行了个体水平的荟萃分析，以评估雷莫芦单抗治疗的预后和疗效预测因素。在验证OS相关因素时检验了性别，年龄，种族，是否合并肝炎病毒感染，巴塞罗那（BCLC）分期，Child-Pugh评分，基线AFP水平等因素和预后的相关性。
为了明确雷莫芦单抗治疗获益的预测因素，研究者使用分层Cox模型对每个变量进行了亚组-疗效交互作用评估。此外，研究还进行了雷莫芦单抗暴露后疗效和暴露安全性分析以明确部分治疗相关反应是否可以预测药物疗效。
雷莫芦单抗治疗的疗效预测因素
基线特征预测因素
荟萃分析共纳入了共有542名AFP≥400 ng/mL的患者(316例接受了雷莫芦单抗治疗, 226例接受了安慰剂治疗)。有12个基线因素被认为是预后相关的独立预测因素，包括是否合并微血管侵犯（MVI），BCLC分期，基线ECOG PS评分，基线AFP 值(≥1000 ng/mL)， ALBI分级，Child-Pugh评分，转移灶数量，NLR升高，ALP升高，AST升高以及接受索拉非尼治疗的间(图1)。人口统计学因素如性别、种族和年龄并非预后因素。
图1
治疗相关预测因素
对于AFP≥400 ng/mL的患者，有两个治疗相关不良事件和更好的治疗获益相关，一是治疗相关高血压，二是治疗相关腹水。雷莫芦单抗组有68例(21.5%)患者出现高血压，安慰剂组有20例(8.8%)患者出现高血压。Kaplan-Meier分析显示，无论是否出现治疗相关高血压，雷莫芦单抗均可改善OS。然而亚组分析发现，出现治疗相关高血压的患者中，雷莫芦单抗组和安慰剂组的中位OS分别为14.9个月和 4.2 个月，中位PFS分别为4.2个月和1.6个月，而未出现治疗相关高血压的患者，雷莫芦单抗和安慰剂组的组的中位OS分别为6.7和5.2个月,PFS分别为2.7个月和1.5个月，OS和PFS数据均显示出了较大差异（图2）。
图2
在380例雷莫芦单抗治疗组中有66例(20.9%)发生腹水，安慰剂组中有33例(14.8%)发生腹水，Kaplan-Meier分析显示，无论患者是否出现治疗相关腹水，雷莫芦单抗均可改善OS。在出现腹水的患者中，雷莫芦单抗组与安慰剂组的中位OS分别为6.7个月和3.4个月，但PFS分别为4.2个月和2.0个月，而在未出现腹水的患者中，两组的中位OS分别为8.3个月和5.9个月，PFS分别为2.7个月和1.5个月（图3）。
图3
药物暴露、治疗相关高血压以及药物疗效之间的相关性
研究进行了暴露-反应分析来明确雷莫芦单抗药物暴露和疗效及不良反应的相关性。结果表明一些预后较差的相关因素譬如高MVI比例，BCLC分期较高，Child-Pugh评分较差等在雷莫芦单抗药物治疗时间较短的患者中更常见。更长时间药物治疗的患者其生存获益也更多。雷莫芦单抗中位治疗时间平均为5.7个月, 7.1个月, 8.9个月,和13.2个月的患者其OS时间也逐渐延长。随着药物暴露增加，3级以上高血压的发生率也明显增加，但此类患者的疗效也更好。而腹水的发生则和药物暴露之间未见显著相关性（图4）。
图4
讨论
抗血管生成药物一直是晚期HCC系统性治疗的重要组成部分，以索拉非尼为代表的多激酶抑制剂就具有明确的抗血管生成作用，新型的抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼，安罗替尼等在临床研究中均证实了对晚期HCC的疗效，阿帕替尼也于去年年底获得NMPA 批准用于晚期HCC二线适应症[4]。而MBrave150研究更是因为惊艳的数据将贝伐珠单抗联合免疫治疗推上了一线治疗的核心位置[2]。
雷莫芦单抗一直是抗血管治疗单抗类药物的重磅成员，基于确凿的临床研究数据先后拿下了FDA晚期非小细胞肺癌，胃癌，转移性结直肠癌等适应症。由于晚期HCC的生长对于新生血管高度依赖，雷莫芦单抗对于HCC的治疗颇具潜力。但是很遗憾的是在REACH关键性研究中，雷莫芦单抗治疗组与对照组的中位OS分别为9.2月和7.6月（HR=0.87，P=0.14）雷莫芦单抗未能改善晚期HCC的OS，但这一阴性结果并未让其沉沙折戟。因为亚组分析表明对于AFP升高（≥400 ng/mL）的患者，雷莫芦单抗可显著长中位OS（7.8 vs 4.2，HR=0.674，p=0.006），这个HR值甚至和索拉非尼的相关研究结果接近[5]。在REACH研究的基础上，REACH-2研究应运而生。REACH2研究最大的亮点在于入组的患者全是AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，果然这一使用标志物指导入组的III期临床研究获得了成功。在REACH-2研究中，雷莫芦单抗相比安慰剂可以延长晚期HCC患者中位OS（8.5 vs 7.3，HR=0.71，p=0.0199）,显著延长中位PFS（2.8 vs 1.6，HR=0.452，p＜0.0001）且具有更高的疾病控制率（DCR：59.9% vs 38.9%，p=0.0006[6]。
甲胎蛋白作为肝癌诊断最经典的生物标志物，在临床已经有数十年的广泛应用，且已越来越多地应用于肝癌分期、预后预测、评估治疗反应，甚至有研究将其作为潜在的治疗靶点。既往仅有部分回顾性研究显示甲胎蛋白的预后价值，但目前在许多HCC的III期临床试验中，甲胎蛋白已越来越多地被用作分层因素。REACH和REACH-2研究的事后分析表明，甲胎蛋白不仅是一个生存预后因素，更是雷莫芦单抗治疗反应的预测因子，尽管甲胎蛋白值升高是不良预后因素，但此类患者依然可以从雷莫芦单抗治疗获益。此外，值得注意的是，随着慢性炎症和恶性肿瘤的相关性不断被揭示，一些全身炎性标志物也备受关注，譬如事后分析表明晚期HCC患者NLP升高预后不良，这一结果在其他研究中也被得以证实。
高血压是抗血管生成治疗较常见的不良反应，但REACH和REACH-2研究事后分析表明雷莫芦单抗治疗相关高血压事件和更好的生存获益具有相关性，出现高血压的患者中位OS甚至可达到14.9个月，雷莫芦单抗治疗导致的高血压发生较为迅速，这也从侧面反映了对VEGFR信号通路的有效抑制。其他也有研究报道贝伐珠单抗诱发的高血压和更长的恶性肿瘤PFS相关。此外，该分析发现腹水也是雷莫芦单抗治疗反应的独立预测因子，但对于这一结果应谨慎解读，理论上抗血管治疗会增加肝血窦压力进而升高门脉压促进腹水生成。但因为肝癌患者的腹水非常常见，接受雷莫芦单抗治疗的患者因为有着更长的OS因此有着更长的病程时间自然腹水的出现可能就会增多，且药物暴露-安全性分析未发现雷莫芦单抗暴露和腹水发生率之间具有显著的相关性，因此对于腹水作为疗效预测因子的结果应谨慎解读并需要更多的前瞻性临床研究进一步验证。
1、Josep M Llovet, Amit G Singal , Augusto Villanueva , Richard S Finn, Masatoshi Kudo, Peter R Galle, Masafumi Ikeda, Sophie Callies, Louise M McGrath, Chunxiao Wang, Paolo Abada, Ryan C Widau, Elena Gonzalez-Gugel, Andrew X Zhu,Prognostic and predictive factors in patients with advanced HCC and elevated alpha-fetoprotein treated with ramucirumab in two randomized Phase III trial; [J]Clin Cancer Res, 2022 Mar; Online ahead of print.
2、Matthias Pinter et. al, The Current Landscape of Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma：A Review;[J].JAMA Oncology, Published online October 22, 2020.
3、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ramucirumab-hepatocellular-carcinoma(FDA官网）
4、https://med.sina.com/article_detail_103_2_94411.html
5、Yahiya Y Syed. Ramucirumab: A Review in Hepatocellular Carcinoma. [J]. Drugs, 2020 Feb;80(3):315-322.
6、Andrew X Zhu et. al,Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J].Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296.
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