2015年初，美国总统奥巴马在国情咨文中宣布启动“精准医学”计划。所谓精准医学（precision medicine），是指将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其理论基础为分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。
近10多年来，在精准医学的旗帜下，基于驱动基因的精准医学取得了巨大的成就。最为典型的例子是晚期非小细胞肺癌的治疗：有驱动基因突变同时接受精准靶向治疗的患者，中位生存时间为3.5年；有驱动基因突变但没有接受相应靶向治疗的，中位生存时间仅为2.4年；没有驱动基因的仅为2.1年。从2002年7.4～8.1个月到今天42个月的中位生存期，这一巨大进步总共用了10年的时间，而从1960年代的最佳治疗到2002 年的所谓第三代化疗方案，中位生存时间仅仅从4个月提高到8个月，4个月的进步花费了40年时间！由此可见，10年和40年，精准癌医学的巨大魅力凸显！
那么，精准医学对传统细胞毒化疗药物5FU又会带来怎样的影响呢？本文就精准医学时代下的5FU个体化治疗作一梳理。
胸苷酸合成酶基因
胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）是嘧啶核苷酸合成代谢的限速酶，同时也是促进肿瘤细胞生长的重要因子。TS的主要作用是催化脱氧尿苷酸（dUMP）转化成脱氧胸苷酸（dTMP），作为原料，促进 DNA 的合成。
TS是5FU发挥细胞毒作用的靶标酶，5FU在体内的代谢产物-5氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUMP）与TS结合，从而降低TS的活性，阻止肿瘤细胞DNA的合成而发挥细胞毒作用。
研究结果显示，TS的高表达可能是肿瘤细胞抵抗5FU的途径之一。在147例以5FU为一线化疗药物的结直肠癌患者中，TS 的5' 端非翻译区存在28个碱基对的核苷酸片段重复多态性，具有2 个重复（2TRP/2TRP）患者的平均生存期为27.3个月，而另外一种具有 3 个重复（3TRP/3TRP）的为21.4个月，其杂合型（2TRP/3TRP）为24.3个月，可见5FU类化疗药物的疗效与 TS 的类型密切相关。另外TS在胃癌中的表达也是比较活跃的，有研究发现在胃癌中TS 基因序列反复串联并且其拷贝数目也发生改变，Shitara等发现3'端的非翻译区插入6bp TS的肿瘤患者化疗后生存时间普遍较长。
亚甲基四氢叶酸还原酶基因
亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）可以催化 5,10-二甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸并产生一个甲基基团，进而参与 dTMP 的合成，同时作为辅酶与TS和 5FU的代谢产物FdUMP形成稳定的三联复合物，降低TS的活性。因此MTHFR的活性降低可以增加5,10-二甲基四氢叶酸的供应量，促使TS以及FdUMP与其形成三联复合物，进而增加肿瘤细胞对5FU的敏感性，反之就有可能对5FU产生耐药。
目前针对MTHFR基因多态性的研究比较多，MTHFR 多态性与胃癌有密切关系，研究表明，经过以5FU为基础化疗的胃癌患者，MTHFR为677CC 型者总生存率小于其他类型患者，所以在对胃癌患者使用5FU时，可以根据MTHFR多态性来判断其预后。另外有研究显示阻断MTHFR表达可以减缓肿瘤增长速度，MTHFR有可能成为一种新的潜在治疗靶点。
二氢嘧啶脱氢酶基因
二氢嘧啶脱氢酶基因（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）是嘧啶分解代谢过程中的限速酶。约85%的5FU通过DPD代谢而失去活性。
研究表明，DPD表达水平降低，则5FU代谢减缓，造成5FU在体内蓄积，从而引起相关不良反应如口腔黏膜炎、腹泻等。DPD基因缺失可导致比较严重的5FU相关不良反应。研究结果证实，约 60% 的与5FU相关的严重不良反应与DPD的活性降低相关，因此DPD在5FU为基础的化疗中起着越来越重要的指导作用。
一项研究显示，DPD多态性与结肠癌患者术后无瘤生存率和总生存率紧密相关；另一项研究结果表明，DPD多态性与胃食管癌以及乳腺癌有相关性，但是与结直肠癌的相关性并不大。
在胃癌的研究中发现DPD多态性中的DPD *5 与5FU的不良反应关系最为密切，其不良反应严重程度由大到小为：变异型＞杂合型＞野生型，DPD其他基因型与胃癌化疗的不良反应的关系还需继续深入研究。
乳清酸磷酸核糖转移酶
乳清酸磷酸核糖转移酶（rotate phosphoribosyltransferase，OPRT）是5FU及其衍生物激活的关键酶。5FU必需磷酸化才能发挥其抗肿瘤活性。在肿瘤组织中，5FU通过OPRT直接转化为有活性的氟尿嘧啶-磷酸尿苷，后者可转化为氟尿嘧啶二磷酸尿苷继而转为氟脱氧尿嘧啶-磷酸尿苷，或者进一步转化为活性代谢物氟尿嘧啶三磷酸尿苷，最后掺人RNA形成F-RNA，影响RNA功能。
研究结果显示，OPRT基因的高表达能增加肿瘤组织对5FU化疗的敏感性，尤其是在胃癌组织中。相反，OPRT的表达水平降低表现为对5FU的耐药性增加。同时，5FU胃肠道毒性亦与OPRT表达水平相关，OPRT表达水平较低的患者更容易发生胃肠道毒性，尤其是腹泻。需引起临床医生的足够重视。
总之，TS、MTHFR、DPD和OPRT在5FU的疗效和毒性反应方面发挥着重要作用。在精准医学时代下，如条件允许，均应基于相关分子生物学基础，进行个体化的5FU给药，才能实现疗效最大化，同时毒副反应发生率又比较低，最终使患者获得最大获益。
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