免疫检查点抑制已经进入了晚期胃癌、食管癌的一线及后线治疗，免疫治疗正在从晚期向围手术期推进。
来自中国人民解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科的苟苗苗教授和贾云亮教授为我们梳理了食管癌，胃癌和结肠癌中免疫治疗在围手术期的应用和探索，旨在指导临床选择和引发思考与探索。
专家介绍
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
食管癌围手术期免疫治疗
对于经外科评估可切除的局部进展期食管癌，围术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展。国内外多个PD-1和PD-L1抑制剂都开展了可切除食管癌的新辅助治疗和辅助治疗研究，包括术前免疫检查点(IO)模式，还有术后IO模式和术前IO+术后IO模式。
IO+化疗+手术
第一种模式是IO+化疗+手术。
KEYSTONE-001研究[1]是帕博利珠单抗联合紫杉醇、顺铂新辅助化疗及手术治疗局部晚期食管鳞癌的II期研究，2020年7月至2021年10月共纳入42例局部晚期ESCC患者，其中29例已完成手术(29例可评估)。所有患者均完成了预先设定的3周期帕博利珠单抗和化疗，没有治疗中断或停药，R0切除率为100%， pCR率为41.4%，MPR率为72.4%，ORR率为96.6%，无论PD-L1 CPS≥10还是<10，肿瘤退缩程度未见统计学差异。手术相关AEs的总发生率为17.2%(5/29)，包括感染性肺炎(2/29,6.9%)和吻合口瘘(3/29,10.4%)。
基于KEYSTONE-001研究的研究结果，开展了名为KEYSTONE-002的III期临床研究，旨在比较帕博利珠单抗联合新辅助化疗 vs 新辅助放化疗序贯手术治疗局部晚期可切除ESCC的疗效和安全性。结果尚未公布。
NICE研究[2]探究新辅助免疫疗法联合化疗治疗伴多站淋巴结转移可切除性胸段食管鳞状细胞癌(TESCC)患者的疗效和可行性，采用的方案为卡瑞利珠单抗联合卡铂+白蛋白-紫杉醇，最后结果显示主要终点pCR为45.5%(5/11)，pT0为54.5%(6/11)，影像学缓解率为90.9%(PR10，CR0)；PD-L1+和PD-L1-患者均有pCR，R0切除率为100%(11/11)。无患者发生吻合口瘘、急性呼吸窘迫综合征和严重心律失常，无患者因治疗相关毒性反应死亡。术前NICE方案治疗局部晚期胸段ESCC初步结果尚可，需进行III期随机对照研究以证实生存改善。
在免疫+时代，除了化疗的联合治疗，研究者们还开展了卡瑞利珠单抗免疫联合抗血管药物（阿帕替尼）+化疗在食管癌新辅助治疗单臂、开放标签、Ib期研究的探索[3]。 在29例接受食管切除术的患者中，15例(15/29，51.7%)达到主要病理缓解(MPR)，其中7例(7/29，24.1%)达到病理学完全缓解(pCR)。在接受4个周期新辅助治疗的24例患者中，7例(7/24，29.2%)达到pCR，14例(14/24，58.3%)达到MPR，术前进行PET-CT评估的29例患者中，根据PERCIST v1.0标准，23例(79.3%)达到部分代谢缓解(PMR)，6例(20.7%)达到完全代谢缓解(CMR)。
免疫与化疗两药的联合基础上，信迪利单抗联合三药化疗[4]（脂质体-紫杉醇+顺铂+S-1）治疗可切除性食管鳞状细胞癌(KEEP-G 03)探索了这种模式是否可以增加病理缓解率，17例符合条件的患者。其中15例患者接受了完整的新辅助治疗和根治性手术，8例(53.3%)达到MPR，其中4例(26.7%) pCR，R0切除率为100%。
特瑞普利单抗联合化疗探索局晚食管鳞癌新辅助治疗的用药顺序对疗效的影响，初步结果[5]表明，免疫联合化疗中将特瑞普利单抗推迟到第3天可能会获得比当天更高的pCR率，当然这一结果需要开展进一步的大样本临床试验来验证。目前特瑞普利单抗已经注册了首个免疫新辅助临床III期研究。
另一种国产PD-1替雷利珠单抗联合化疗作为可手术切除食管癌患者的新辅助治疗单臂、II期的研究[6](TD-NICE)表明共36例(80.0%)患者接受了手术，29例(80.5%)患者实现了R0切除36例患者的MPR和pCR分别为72.0%和50.0%，36例患者中有75%实现降期，原发病灶的平均病理缓解率为77.7%(75.0-80.7%)。
IO+放化疗+手术
第二种模式为IO+放化疗+手术。
PALACE-1研究[7]是新辅助帕博利珠单抗+同步放化疗在局部进展期食管鳞癌患者的IB期单臂临床研究。初步结果显示完成手术的18例患者中，R0切除率为94%，末次治疗与手术间隔中位42.5天，病理完全缓解率（pCR）为55.6%（10/18），原发灶MPR率为89%，经过中位6.6个月的随访，R0切除的患者均未发生复发，同时还发现PD-L1表达与病理缓解无关，而TCF-1+ CD8+T细胞的浸润在pCR肿瘤中显著升高。PALACE-2（NCT04435197） II期多中心研究已启动。
来自荷兰的PERFECT研究[8]探索了阿替利珠单抗联合新辅助放化疗治疗可切除食管腺癌的II期有效性。结果显示85%患者完成试验周期，R0切除率100%，37%的PCR率，研究结果证明该方案有可行性，且局部疗效良好，有关biomarker研究正在进行。
纳武利尤单抗联合同步放化疗新辅助治疗II/III期食管/胃食管交界处癌的IB研究（约翰·霍普金斯大学），入组的16例患者中10例进行手术，PCR率为40%，不良反应安全可控。
术后IO
另一种模式为术后IO模式，即辅助治疗。
术后辅助的研究目前开展相对较少，CheckMate- 577[9]是全球首个纳武利尤单抗辅助治疗既往接受过新辅助放化疗的食管或食管胃结合部癌的随机双盲、III期试验，旨在评估免疫检查点抑制剂用于接受过新辅助放化疗EC/ESCC患者的术后辅助治疗。结果表明纳武利尤单抗可显著延长DFS（22.4m vs 11.0m），降低31%的疾病复发或死亡风险，且相较安慰剂，中位DFS翻倍。预先设定的各亚组中，纳武利尤单抗组DFS更优。大多数select TRAE均为1-2级，纳武利尤单抗组仅＜1%患者 发生了3-4级 select TRAE，无5级发生。这些结果进一步支持纳武利尤单抗辅助治疗作为新辅助CRT后已手术切除但存在病理残留疾病的EC/GEJC患者的新标准治疗。PD-L1单抗开展的同步放化疗及手术后使用辅助度伐利尤单抗治疗可切除的局部晚期食管/胃食管交接处腺癌的II期临床研究表明12个月RFS 率为79.2%，26 个月时RFS 率为67.9%。
国产的替雷利珠单抗AIRES/NCCES02研究评估辅助化疗联合免疫检查点抑制剂与单独使用免疫检查点抑制剂在高危 [(y)pN+]根治性切除的ESCC 患者中的疗效和安全性也正在开展当中。
术前IO+术后IO
最后一种模式是术前IO联合术后IO,大多数试验还在开展当中。越来越多的免疫治疗加入到这个食管癌的围手术期中，相信食管癌整体的治疗格局会在潜移默化中改变。
胃癌围手术期免疫治疗
对比食管癌来说，胃癌的新辅助治疗探索正在紧追猛敢。化疗为主的新辅助模式和辅助模式逐渐翻页，免疫联合化疗术前治疗正在上路。
ASCO 2020报道的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX用于可切除的局部进展期胃癌和胃食管结合部腺癌的新辅助治疗[10]——pCR率和安全性，在13例可评估患者中，有1例（8％）观察到了pCR，其中淋巴结pCR达到62%（8/13），R0切除率为100%（13/13）。无严重的不良反应导致终止治疗。没有观察到严重的免疫相关不良事件或治疗相关的死亡。这个研究也展现出极具应用前景的病理完全缓解率和耐受性。DANTE研究[11]是阿替利珠单抗联合FLOT方案用于潜在可切除性局部进展期胃或胃食管交界腺癌的围手术期治疗，基于前40例入组患者数据进行分析（每组20例），两组有20%的患者出现围手术期SAE，未观察到手术相关死亡，也提示围手术期应用FOLT+阿替利珠单抗是可行且安全的。研究正在继续入组中。
在信迪利单抗联合奥沙利铂/卡培他滨(CapeOx)新辅助治疗局部晚期、可切除胃/食管胃交界腺癌研究中，我们看到入组36例患者6例(23.1%)患者胃切除术后证实达到pCR, 14例(53.8%)达到MPR；无患者进展，且5例患者中有3例靶病灶中达到PR（RECIST v1.1）；在18例接受PET-CT评估的患者中，11例(61.1%)术前达到部分代谢缓解(PMR) (PERCIST v1.0) 。25例（96.2％）患者发生新辅助治疗相关不良事件（neoTRAEs）；大多数为1-2级血液学毒性，6例（23.1％）患者被报告为3级neoTRAEs，无严重围术期并发症及死亡事件。
FLOT作为欧洲治疗的新辅助方案, 信迪利单抗联合FLOT方案在胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的新辅助治疗中的II期研究也被探索，从初步结果显示17.6%的pCR率令人鼓舞，将继续入组。目前还有关于KEYNOTE-585研究探索化疗联合或不联合帕博利珠单抗在胃癌新辅助的有效性正在进行当中。
结肠癌围手术期免疫治疗
目前新辅助治疗的探索均为针对错配修复缺陷的dMMR或MSI-H患者II期研究，探索模式多为IO+IO/IO+Chemo，直肠癌模式多为IO+放化疗（同步/序贯），NICHE研究[12]是纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于早期结肠癌新辅助治疗的研究。研究入组40例患者（21例dMMR和20例pMMR，其中1例患者同时有pMMR和dMMR）。dMMR组100% 患者出现病理缓解，95% 患者达到MPR，60%达到pCR。所以2021年NCCN指南dMMR肠癌新辅助治疗中新增双免疫或免疫单药方案。2021 ASCO报告了包括24例结直肠癌在内的MSI-H/ dMMR型实体瘤患者可从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益，帕博利珠单抗新辅助治疗含结直肠癌的MSI-H /dMMR实体瘤患者最佳总缓解率达77%，其中30%患者达到完全缓解（CR），47%患者达到部分缓解（PR）。
NICOLE研究是首个检测抗PD-1药物纳武利尤单抗治疗未经选择MMR状态的早期结肠癌的新辅助治疗研究。治疗耐受性良好，且所有22例患者均进行根治性切除术，未发生延迟或手术并发症。在2例pMMR/MSS(包括1例完全缓解)和1例pMMR/MSI肿瘤中观察到主要病理缓解(≤10%肿瘤活细胞)其余4例确认的MSS肿瘤中观察到≥30%肿瘤退缩，2例dMMR/MSI肿瘤中未见主要病理缓解，Nicole队列中>70%患者观察到明显降期。辅助治疗研究目前有两个III期研究正在进行，最早于2023年发布中期分析结果。
POLEM研究是标准化疗方案或Avelumab联合含氟嘧啶化疗辅助治疗dMMR/POLE核酸外切酶突变III期结肠癌的多中心III期随机临床研究（ NCT03827044），研究开始时间2018.8，计划结束时间是2028.7。ATOMIC研究是一项FOLFOX或FOLFOX+阿替利珠单抗辅助治疗dMMR III期结肠癌的多中心、III期随机临床研究（ NCT02912559 ）研究开始时间2017.9，计划结束时间2024.4。
从现有的数据以及正在开展的临床研究我们发现免疫检查点抑制剂在围手术期的加入带了新的希望，也可能会在未来改变可手术患者的治疗策略。但是目前大多数的III期研究都在探索阶段，我们还需要很长的等待期去验证目前的结果，也需要在临床中不断积累经验和数据。
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[7]PALACE-1 study: a phase IB single-arm clinical study of neoadjuvant Pembrolizumab + concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NCT03792347). AATS 2020. Oral Presentation. .
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