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新一代VEGFR-TKI药物为肾癌患者带来更多生存获益

2015年09月19日

2015年9月19日中午，2015 CSCO肾脏肿瘤专场在厦门国际会议中心顺利召开，中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授、北京大学肿瘤医院郭军教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、四川大学华西医院毕锋教授、北京大学第一医院何志嵩教授出席了会议。会议以新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿昔替尼的上市启动仪式开场，辉瑞中国宣布阿昔替尼在中国正式上市，用于既往接受过一种TKI或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌成人患者。接着，与会的专家学者们就新一代血管内皮生长因子受体（VEGFR）TKI 药物的作用机制、肾癌初始靶向治疗优化选择、肾癌靶向治疗的全程治疗模式等热点问题进行了深入探讨。

新一代治疗肾脏肿瘤的VEGFR-TKI药物英立达®的作用机制

血管内皮生长因子（VEGF）过表达引起肿瘤血管生成，是肾癌发生的重要机制。VEGF通路的信号分子与其受体（VEGFR）结合，导致肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移。因此，VEGFRs是晚期肾癌重要的治疗靶点。阿昔替尼专门根据VEGFR的结构所设计，可精准、高效抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性，IC50值达0.1~0.3nM。临床前研究显示，在荷瘤小鼠模型中，英立达®治疗可显著缩小肿瘤体积，降低肿瘤血管的通透性，抑制血管“发芽”，降低肿瘤微血管密度，并且降低淋巴结转移肿瘤的质量和体积。

郭军教授总结：作为新一代的VEGF抑制剂，阿昔替尼可精准、高效抑制VEGFR，并有效抑制肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移，为晚期肾癌的治疗提供了新的选择，带来了新希望。

肾癌初始靶向治疗优化选择

晚期肾癌患者对于传统化疗和放疗均不敏感，细胞因子曾是进展期肾癌的标准治疗。近年来，分子靶向治疗显著提高了患者获益，迅速成为晚期肾癌的标准治疗，。

毕锋教授对目前晚期肾癌的一线治疗药物进行了对比，结果显示：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼为代表的药物均显著延长了患者的PFS和OS，其中，舒尼替尼在GLOBAL研究中PFS获益达11个月，是目前针对初治患者所报道的最长PFS之一。同时，舒尼替尼在中国人群中进行的Ⅳ期临床研究中报道了14.2个月的PFS，表明中国人可在舒尼替尼的治疗中得到更多获益。

对接受过细胞因子治疗而出现进展的肾癌患者，如何进一步获得临床获益是治疗的重要挑战。对此，毕锋教授表示，作为进展期肾癌靶向治疗的新选择，阿昔替尼显著提高既往细胞因子治疗经治患者的PFS达86%，相比既往靶向药物疗效更优。阿昔替尼的疗效优势可能与其更加精准、高效抑制血管生成有关。

肾癌靶向治疗的全程治疗模式

TKI治疗使进展期肾癌患者的生存有明显获益，但困扰我们的是TKI治疗可能会出现耐药。何志嵩教授提出肾脏肿瘤全程治疗的MAB（Maximal Angiogenesis Blockade，最大化抑制肾癌相关血管生成）模式是优化靶向药物序贯治疗的新思路。

目前的抗血管生成药物，大多为广谱TKI药物（如舒尼替尼），对VEGF等关键信号通路的抑制力相对较弱。一线使用这些药物治疗的患者最终可能因为多种原因导致治疗失败。患者对一线的抗血管生成治疗敏感，意味着这些患者的肿瘤进展依赖血管生成，如果序贯不同作用靶点的抗血管生成药物，理论上能够最大化地延缓肿瘤进展。根据目前TKI的作用机制，肾癌MAB治疗模式分为“广谱TKI-广谱TKI”模式和“广谱TKI-精准TKI”模式。INTORSECT III期试验显示，对于一线舒尼替尼治疗失败的晚期肾癌患者，更换索拉非尼较更换替西罗莫司显著延长了OS（16.64个月 vs 12.27个月，P=0.014）。SWITCH研究显示，索拉非尼序贯舒尼替尼与舒尼替尼序贯索拉非尼两种方案可带来超过30个月的OS（31.5个月vs. 30.2个月，P=0.49）。这两项研究结果提示，“广谱TKI-广谱TKI”模式能够继续带来获益。AXIS研究表明，在既往接受舒尼替尼治疗的患者中，精准TKI药物阿昔替尼较广谱TKI药物索拉非尼显着延长PFS（中位4.8 vs. 3.4个月，P=0.0063），提示“广谱TKI-精准TKI”模式能使患者获益更多。来自真实世界的研究显示，接受优化靶向药物序贯治疗的患者中位OS达到50.7个月，是现有数据中最长的生存时间。何志嵩教授最后指出，MAB治疗模式与现有临床指南的推荐治疗原则相符，肾癌靶向治疗全程治疗模式将给患者带来更多生存获益。