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靶向时代CLL一线治疗选择：如何为患者制定更优方案？

07月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在过去十年间取得了突破性进展，靶向药物的出现彻底改变了传统化疗为主的格局。目前，BTK抑制剂（BTKi）和Bcl-2抑制剂等靶向药物已成为CLL一线治疗的主流选择，显著改善了患者的预后^[1]。然而，面对日益丰富的治疗方案，临床医生面临的挑战已从“无药可用”转变为“如何为每位患者选择最合适的治疗”。本文将结合最新研究进展，深入探讨靶向时代CLL一线治疗的决策考量与方案选择，以期为临床实践提供参考。

多维度考量：优化CLL一线治疗个体化决策

在靶向治疗时代，CLL一线治疗的选择已非单一路径，而是需要对患者进行全面、精细的评估。既往对于初治CLL患者，治疗选择主要基于患者分子疾病特征（IGHV 和TP53 /del[17p]）和身体状态。但随着靶向治疗成为首选，临床医生无法再依赖“一刀切”的通用方案，而是必须在多种因素间寻找最佳平衡点（图1）。

图1. CLL一线治疗选择关键考量因素

在刚刚结束的欧洲血液学协会（EHA）大会上，意大利学者开展的一项多标准决策分析（MCDA）研究，从临床医生、支付方和患者等多方利益相关者的角度，对CLL一线治疗选择的关键标准进行了深入评估 ^[2]。研究结果显示，CLL一线治疗方案选择主要包括疗效（无进展生存期[PFS]）、安全性（因不良事件导致的治疗中断率）、药物成本、生活质量、给药便利性和治疗持续时间等。在IGHV突变患者中，疗效是患者和支付方最关注的标准，平均权重为23%，而临床医生则更关注治疗持续时间（24%）。在IGHV未突变患者中，疗效的权重在所有利益相关者群体中均有所增加，临床医生关注度达36%，支付方关注度为30%；对于患者而言，安全性（27%）和疗效（26%）是最关注的两个方面，其次是药物成本、生活质量和给药便利性。在IGHV突变型患者中，第二代BTKi是评分最高的治疗方案^[2]。该研究强调了疗效和安全性在CLL一线治疗决策中的核心地位，并揭示了不同利益相关者在具体考量上的细微差异，为临床决策提供了更全面的多维视角。

图2. 考量标准和权重

靶向方案的多元化策略：持续治疗与固定疗程的博弈

在靶向治疗时代，CLL一线治疗呈现出两大主流策略：基于BTKi的持续治疗方案，以及基于BCL-2抑制剂维奈克拉的固定疗程联合方案。

BTKi持续治疗：长效控制与安全性优化

多项临床试验证实，BTKi单药一线治疗（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）方案可为对于低危和高危患者带来持久疗效，且安全性可控^[1]。伊布替尼作为首个获批的BTKi，已拥有长达10年的随访数据。RESONATE-2、Alliance A041202等研究表明，无论是否存在TP53异常、del（11q）、复杂核型和IGHV未突变，伊布替尼方案（±利妥昔单抗）均能带来长期获益^[1]。

第二代BTKi（阿可替尼、泽布替尼等）的出现，进一步优化了BTKi的治疗格局。这些药物在疗效上与伊布替尼相当^[1]。III期ELEVATE-TN研究显示，阿可替尼单药相较于化学免疫治疗具有更优的生存获益，降低患者的疾病进展或死亡风险达76%（HR 0.24，95%CI 0.17-0.32），72个月无进展生存（PFS）率为61.5% ^[3]，且无论del(17)(p13.1)和/或TP53突变状态如何，PFS获益高度一致[1]。在SEQUOIA研究中，泽布替尼单药相比BR治疗可改善初治CLL患者PFS。在无del(17)(p13.1)的患者中，泽布替尼治疗可将患者疾病进展和复发风险降低71%（HR：0.29；95% CI：0.21–0.40）。在IGHV未突变患者中，泽布替尼治疗可获得与IGHV突变患者相似的PFS（HR：1.35；95% CI：0.76–2.40）^[1]。

尽管一线治疗的直接头对头数据尚在积累，但基于复发/难治性CLL患者头对头试验的结果，目前CLL治疗指南更倾向于在所有治疗线中使用第二代BTK抑制剂^[1]——在与伊布替尼直接比较的研究中，第二代BTKi阿可替尼和泽布替尼总体上具有更佳的安全性；在复发/难治性 CLL 中，ELEVATE-RR 研究显示，阿可替尼因不良事件 (AE) 导致的停药率低于伊布替尼（14.7% vs 21.3%）；在ALPINE 研究中，泽布替尼因AE导致的停药率为21.4%，低于伊布替尼的28.3%。

维奈克拉固定疗程联合治疗：深度缓解与“无药生存”

维奈克拉作为Bcl-2抑制剂，通过诱导CLL细胞凋亡发挥作用。其与抗CD20单克隆抗体（如奥妥珠单抗）的固定疗程联合方案，能够诱导深度缓解和高微小残留病（MRD）阴性率，从而允许患者在完成有限疗程后停药，实现“无药生存”。CLL14研究证实了维奈克拉-奥妥珠单抗（Ven-G）固定疗程在初治CLL患者中的生存优势，5年PFS率达62.6%，优于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗（Clb-Obi）组的27%，且可以实现更高的MRD阴性率[1]。

目前，基于维奈克拉的联合方案正在积极探索中。最新公布的CLL17研究作为首个头对头比较固定疗程（维奈克拉联合 CD20 单抗或伊布替尼）与持续伊布替尼单药治疗的III期研究，结果证实，对于一线CLL，维奈克拉联合奥妥珠单抗或伊布替尼的固定疗程方案在PFS方面不劣于持续伊布替尼治疗，且外周血MRD阴性率数值上更高^[4]，为一线应用固定疗程方案提供了循证证据。

总结

靶向治疗时代，CLL一线治疗的选择需综合考虑患者的分子疾病特征、合并症、生活质量以及患者偏好等多种因素。BTK抑制剂持续治疗和维奈克拉固定疗程联合治疗均能为患者带来获益。第二代BTK抑制剂（如阿可替尼、泽布替尼）凭借其良好的安全性，在伴有心血管风险的患者中具有独特优势 ^[1]。固定疗程方案则提供了“无药生存”的可能性，提升了患者的生活质量。未来的CLL一线治疗将更加强调个体化和精准化。随着更多临床试验数据的成熟，特别是对MRD状态指导治疗策略的深入探索，以及对不同靶向药物组合和序贯治疗模式的评估，CLL患者有望获得更优化的治疗方案，实现更长久的缓解和更好的生活质量。

参考文献

1. Davids MS, Stilgenbauer S, Tam CS. First-line treatment for CLL in the era of targeted therapy. Blood Cancer Journal. 2026;16:19.
2. Paolo Sportoletti, et al. PREFERENCES FOR TREATMENT IN FIRST-LINE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A MULTI-CRITERIA DECISION ANALYSIS IN ITALY. 2026 EHA PB2644.
3. Jeff P. Sharman, et al. Acalabrutinib-obinutuzumab improves survival vs chemoimmunotherapy in treatment-naive CLL in the 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood (2025) 146 (11): 1276–1285.
4. Fixed-Duration versus Continuous Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2026;394:1084-96. DOI: 10.1056/NEJMoa2515458

审批编号：CN-184921 有效期：2026-12-31

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