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12月16日早间资讯 | 内源性逆转录病毒标签可鉴定预测晚期肾透明细胞癌的PD-1阻断反应

2021年12月15日

编译：Shire

来源：肿瘤资讯

今日要点

1.【肾癌】ESMO IO：马虎教授团队研究成果亮相口头报告专场，内源性逆转录病毒标签可鉴定预测晚期肾透明细胞癌PD-1阻断反应

2.【肺癌】JCO：阿美替尼在一/二代EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC中的疗效与安全性结果

1.【肾癌】ESMO IO：马虎教授团队研究成果亮相口头报告专场，内源性逆转录病毒标签可鉴定预测晚期肾透明细胞癌PD-1阻断反应

此前KEYNOTE-426研究证实，相比舒尼替尼，帕博利珠单抗+阿西替尼可进一步改善患者OS、PFS与ORR；JAVELIN Renal 101试验证实，相比舒尼替尼，阿维鲁单抗+阿西替尼能够改善PFS与ORR，但OS并未展现出优越性；IMmotiom-151试验证实，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可改善PFS（研究者评估，但研究是非双盲研究）但并未改善OS。目前，FDA与EMA批准了帕博利珠单抗+阿西替尼与阿维鲁单抗+阿西替尼治疗未经治的转移性透明肾细胞癌。在未经治的脑转移患者中，纳武利尤单抗单药治疗的疗效有限。

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转移/晚期透明肾细胞癌一线治疗策略变迁

尽管ICI治疗策略得到FDA批准，但ORR与PFS结果在各个研究中并不一致。本研究发现，ICI的内源性逆转录病毒(ERV)是临床相关的预后/预测标志物。

研究人员从纳武利尤单抗治疗晚期 ccRCC的 3 项临床试验[RCC_CheckMate，队列包括来自CheckMate 009 (NCT01358721)、CheckMate 010 (NCT01354431) 和 CheckMate 025 (NCT01668784) 的 181 例晚期 ccRCC 患者]和癌症基因组图谱数据库（TCGA-KIRC）中获得了 ERV mRNA谱。确定所有队列中的先天免疫相关 ERV、进行单变量 Cox 比例风险回归模型和 LASSO Cox 模型以识别和构建预后 ERV 特征。时间依赖接收者操作特征曲线，Kaplan-Meier 曲线用于评估 ERV 特征的预后能力。

RCC_CheckMate 队列被分为训练（n=129）和测试队列（n=52 ）。该研究基于 27 个与先天免疫相关的 ERV mRNA 确定了一个预后特征。在训练队列中，高危组和低危组的中位总生存期（OS ）分别为 20.7 个月和 46.3 个月[HR=0.36 (0.23 ~ 0.57)；P = 4e~06]。在测试队列中，高危组和低危组的中位 OS 分别为 16.9个月与 NR（未达到）[HR=0.31 (0.15 ~ 0.65)；P = 0.001]。为了在独立队列中验证 ERV 特征，从 TCGA-KIRC 中筛选出 83 例晚期 RCC 患者，高危组和低危组的中位 OS 分别为 15.1个月和 30.6 个月[HR=0.55（0.33 ~ 0.89）；P = 0.01]。在所有晚期 ccRCC 患者中，低危组的生存率显著优于高危组。

结论：

人内源性逆转录病毒(ERV)可作为抗PD1（癌症免疫治疗）的预测生物标志物。
ERV可能作为伴或不伴免疫治疗的ccRCC的预后生物标志物。
ERV通过调节先天性免疫通路、代谢和癌症相关通路的标志（WNT、HIF、VEGFR、PI3K/AKT等）调节免疫检查点抑制剂耐药性的功能障碍。

阿美替尼在一/二代EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC中的疗效与安全性结果

在国内展开的APOLLO 研究（NCT02981108）旨在评估阿美替尼对于EGFR T790M突变晚期NSCLC的临床疗效和安全性。研究入组对象为一/二代EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC。阿美替尼治疗剂量为110 mg，每日一次。

入组人群中，19外显子缺失突变和L858R突变患者各占63.5%和34.8%。截止至2020年5月1日，本研究中位随访时间为19.4个月。阿美替尼中位治疗时间为14.2个月，有74例患者仍在继续接受阿美替尼治疗。剩余170例终止阿美替尼治疗的患者中，9例仍在随访中，161例患者终止了本项临床研究（6例患者死亡）。60例（24.6%）患者在RECIST评价标准进展后继续使用阿美替尼治疗，中位持续时间为2.8个月（IQR：1.4~5.5；范围：0.6~15.2）。

中位反应时间为6.1周（95% CI：NR~NR）。ICR 确认的ORR和DCR分别为68.9%（168/244；95% CI：62.6%~74.6%）和93.4%（228/244；95% CI：89.6%~96.2%）。相比于基线状态，平均最佳百分比变化为-52.0%（95% CI：-49.0%~ -55.0%）。（图 1A）。

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图1A 肿瘤缩小情况

EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者的ORR分别为72.2%（95% CI：64.5%~79.1%）（图 1B）和63.5%（95% CI：52.4%~73.7%）（图 1C）。

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图1B 19外显子缺失患者ORR

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图1C L858R突变患者ORR

一线EGFR TKI治疗进展后共有30例患者接受后线化疗，ORR为76.7%（95% CI：57.7%~90.1%）。

本研究中位缓解持续时间（DoR）为15.1个月（95% CI：12.5~16.6），结果如图2A所示。19外显子缺失和L858R突变患者的中位DoR分别为15.1个月（95% CI：12.5~16.1）和16.5个月（95% CI：10.9~19.3），对于接受阿美替尼二线治疗与三线或以上治疗的患者，中位DoR分别为15.8个月（95%CI：13.8~17.8）和12.5个月（95%CI：7.0~16.1）。

治疗后出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生于229例（93.9%）和187例（76.6%）患者。最常见的≥10% TRAEs为血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（51/244；20.9%）、皮疹（34/244；13.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（30/244；12.3%）、白细胞（WBC）计数减少（30/244；12.3%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（29/244；11.9%）和瘙痒（26/244；10.7%）。

研究期间的不良反应

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6例（2.5%）患者因肺栓塞（N=1）、肺感染（N=1）、心律失常（N=1）、血小板计数下降（N=1）、心力衰竭合并ALT升高（N=1）、肺栓塞合并心肌梗死（N=1）等致死性不良事件而停用阿美替尼。有一例治疗相关死亡。

32例（13.1%）患者出现因任何AEs导致的剂量中断，5例（2.0%）患者需要减量治疗。7例（2.9%）患者由于TRAEs发生导致停用阿美替尼。

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责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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