2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）将于美国时间2月17日~19日召开，会议采取线下和线上结合的方式。会议对前列腺癌，尿路上皮癌，肾癌和泌尿少见肿瘤等领域的最新研究成果进行了深入探讨和交流。
2022 ASCO-GU的摘要已公布，良医汇「肿瘤医生」app将在对应专栏陆续发布中文版本。现将本次会议的部分重要摘要整理如下。
1.在多西他赛经治后进展的转移性、去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中对比177Lu-PSMA-617(Lu-PSMA)与卡巴他赛的疗效，PSMA-PET和FDG-PET可作为癌症患者缓解和预后的预测因子
第一作者：James Patrick Buteau，Peter MacCallum
背景：TheraP试验显示，与卡巴他赛相比Lu-PSMA可改善多西他赛治疗后进展mCRPC患者 的PSA50缓解率（PSA50 RR）、PSA-PFS和影像学PFS(rPFS)。此报告显示PSMA PET和FDG PET作为潜在的预测和预后生物标志物。
方法：入组条件为PSMA高摄取（SUVmax≥20）且不存在FDG + /PSMA-的病灶。共纳入200名男性患者，前瞻性地分析了中心采集的半自动定量PET参数68Ga-PSMA-11 PET和18F-FDG PET数据。在 Lu-PSMA vs.卡巴他赛的疗效对比中，PSMA PET上SUVmean≥10作为疾病缓解的预测性生物标志物。FDG PET上的代谢性肿瘤体积(MTV)≥200 mL作为预后的预测性生物标志物。根据既往研究预先规定了PET定量临界值(PMID：32140802)。
主要终点为PSA50 RR；次要终点为PSA-PFS和rPFS。同时，进行Logistic和Cox回归分析。
结果：Lu-PSMA组和卡巴他赛组中观察到PSMA PET上PSMA摄取非常高(SUVmean≥10)的患者比例分别为35/99例(35%)和30/101例(30%)。在SUVmean≥10的男性患者中， Lu-PSMA有反应的比例显著高于对卡巴他赛有反应的比例 (OR 12.2，95% CI 3.4-59 vs. 2.2,95% CI 1.1-4.5；p=0.03)。在SUVmean≥10的男性中，Lu-PSMA组和卡巴他赛组的PSA50-RR比例分别为32/35(91%)和14/30(47%)。在SUVmean<10的男性中，两组的PSA50-RR比例分别为33/64(52%)和23/71(32%)。Lu-PSMA组和卡巴他赛组分别有30/99例(30%)和30/101例(30%)患者出现FDG PET高容量代谢性疾病(MTV≥200 mL)。出现该疾病的男性患者中，Lu-PSMA组的PSA50-RR为17/30(57%)，卡巴他赛组为6/30(20%)。相比之下，Lu-PSMA组FDG PET显示MTV < 200 mL男性的PSA50-RR为48/69(70%)，卡巴他赛组为31/71(44%)。
基于以上结果考虑，治疗后高MTV男性中PSA50应答率较低(OR 0.44；p= 0.01)。
在Lu-PSMA组和卡巴他赛组的对比中，SUVmean≥10时PSA-PFS的HR为0.45(95% CI 0.25-0.80)，SUVmean <10时为0.77(95% CI 0.53-1.12)(p=0.2)。rPFS的结果相似。PSA-PFS经治疗校正的FDG PET高MTV的HR为1.44(95% CI 1.03-2.02)(p=0.03)；rPFS为1.79(95% CI 1.28-2.52)(p< 0.001)。
结论：在mCRPC男性患者中，PSMA SUVmean≥10预示对LuPSMA产生有利反应的可能性高于卡巴他赛，而无论随机分配的治疗如何，FDG PET显示的高病灶体积均与较差的预后相关。
2.PROpel研究：奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的3期研究
第一作者: Fred Saad, Centre Hospitalier de l’Universite de Montr eal/CRCHUM, Montreal, QC, Canada
临床前研究已表明聚（腺苷二磷酸-核糖）聚合酶与雄激素受体信号通路之间的相互作用可产生联合抗肿瘤作用。
背景：II 期试验(NCT01972217)在既往接受过多西他赛治疗的未经同源重组修复(HRR)状态选择的mCRPC患者中开展，结果表明奥拉帕利联合阿比特龙（ola + abi）治疗患者的rPFS与pbo + abi治疗患者相比有所改善(Clarke N，2018)；III 期PROpel研究(NCT03732820)评价了ola + abi在一线mCRPC治疗中的疗效和安全性。
方法：PROpel是一项在初次雄激素剥夺治疗失败后接受一线治疗的mCRPC患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，入组患者不考虑HRR状态。患者以1:1的比例随机接受ola/pbo[300 mg每日两次（bid）]、abi（1000 mg每日一次）+ 泼尼松/泼尼松龙(5 mg bid)。主要终点是研究者评估的rPFS，包括多个次要终点。
结果：796例患者被随机分配至ola + abi组(n = 399)或pbo + abi组(n = 397)。在计划的中期分析中，与pbo + abi相比（无论HRR状态如何），ola + abi 1L治疗显著延长了mCRPC患者的rPFS，（24.8个月 vs 16.6个月，HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.0001）。预先设定的亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有所改善，无论循环肿瘤DNA检测到(HR 0.54，95% CI 0.36–0.79)/未检测到(HR 0.76，95% CI 0.59–0.97)HRR突变。通过盲态独立中心审查进行的rPFS敏感性分析与主要分析结果一致(HR 0.61，95%CI 0.49-0.74；P = 0.004)。
目前出现228例死亡(28.6%)，OS结果尚不成熟。观察到OS有利于ola + abi的趋势(HR 0.86，95% CI 0.66-1.12)。首次后续治疗时间(HR 0.74，95%CI 0.61-0.90)和第二次无进展生存期/死亡时间(HR 0.69，95%CI 0.51-0.94)结果支持这一方案的长期获益。
安全性：ola + abi组与pbo + abi组最常报告的≥3级不良事件(AE)为贫血(15.1% vs 3.3%)；两组分别有13.8% 与7.8%的患者因AE而停用ola/pbo；导致abi停药的AE发生率相似(8.5% vs 8.8%)。
结论：在中期分析时，PROpel研究达到了其主要目标，证明无论HRR状态如何，ola + abi与pbo + abi相比可显著改善既往未接受过一线治疗的新检测mCRPC患者的rPFS。ola + abi的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致。这些结果证明了ola + abi在一线治疗mCRPC中无需HRR分层的获益。
3.III期MAGNITUDE研究：尼拉帕尼联合醋酸阿比特龙和泼尼松一线治疗伴/不伴同源重组修复基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的初步结果
第一作者：Kim N. Chi
背景：约20%的mCRPC携带HRR相关基因改变，且对PARP抑制剂(PARPi)（如NIRA）有反应。PARPi联合雄激素受体通路靶向治疗亦可能使未经选择的mCRPC获益。MAGNITUDE研究探究了AAP联合NIRA是否可改善伴/不伴HRR相关基因改变的mCRPC患者的结局。
方法：MAGNITUDE (NCT03748641)是一项随机、双盲、III期研究。
入组条件为携带（HRR生物标志物[BM]： ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）（HRR BM+）和未携带特定基因改变(HRR BM-)的mCRPC患者，允许既往接受过≤4个月的AAP经治者入组。入组患者按1:1比例随机接受NIRA（200 mg，每日一次）+ AAP治疗或安慰剂(PBO)+ AAP治疗。
主要终点：通过盲态独立中心审查(BICR)评估的BRCA1/2组的rPFS，随后是所有HRR BM + 患者。次要终点：至开始细胞毒化疗时间(TTCC)、至症状进展时间(TTSP)和OS。其他终点包括至PSA进展时间(TTPP)和客观缓解率(ORR)。
结果：423例HRR BM + 患者被随机分配至NIRA + AAP组(n = 212)和PBO + AAP组(n = 211)。中位年龄为69岁，23%既往患有AAP，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2突变。中位随访时间为18.6个月。BICR评估显示,NIRA + AAP显著改善了BRCA1/2亚组和所有HRR BM + 患者的rPFS，与PBO + AAP相比,进展或死亡风险分别降低了47%（16.6 vs.10.9个月）、27%（16.5 vs.13.7个月）。研究者评估的rPFS与BICR评估结果一致。NIRA + AAP延迟了HRR BM + 患者的TTCC、TTSP和TTPP，并改善了ORR（表1）。OS的首次期中分析尚不成熟。
表1. MAGNITUDE研究结果
在233例HRR BM患者中进行的无效性分析显示， AAP加用NIRA对预先规定的复合终点（PSA进展或rPFS中的首要终点）无获益（HR 1.09；95% CI 0.75-1.57）。未观察到新的安全性数据。
在HRR BM + 患者中，NIRA + AAP组和PBO + AAP组分别有67%和46.4%的患者发生3/4级AE，9%和3.8%的患者中止治疗。总体生活质量(FACT-P)无临床显著差异。
结论：在mCRPC和HRR相关基因改变的患者中，NIRA + AAP可改善rPFS和其他临床相关结局。没有证据表明HRR BM-的mCRPC患者接受AAP加用NIRA治疗会带来获益。
4.III期ARASENS试验:达罗他胺 （darolutamide）与安慰剂联合雄激素剥夺治疗和多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌的总生存期比较
第一作者：Matthew Raymond Smith, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston,MA
背景：达罗他胺(DARO)是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂，与安慰剂(PBO)相比，可改善总生存期(OS)和无转移生存期，且在非转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者治疗中出现的不良事件(TEAE)发生率较低。
ARASENS研究(NCT02799602)结果显示，DARO联合标准雄激素剥夺治疗(ADT)+多西他赛将延长转移性、激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的OS。
方法：本项国际、双盲、III期研究入组条件为ECOG PS 0/1的mHSPC患者，按1:1的比例随机接受DARO（600 mg，每日两次）或PBO,联合ADT +多西他赛治疗 。根据TNM，按疾病程度(M1a vs.M1b vs.M1c) 和碱性磷酸酶水平（< 正常值上限vs.≥正常值上限）对随机化进行分层。
主要终点为OS。次要疗效终点包括至CRPC时间，至疼痛进展时间、至首次发生症状性骨骼事件(SSE)时间和至开始治疗时间。同时评估安全性。
结果：2016年11月至2018年6月，共1306例患者接受随机分组，651例接受DARO治疗，655例接受PBO治疗，两组均联合ADT + 多西他赛。两组的中位年龄均为67岁。
在主要数据截止日期（2021年10月25日），与安慰剂相比，DARO使死亡风险显著降低32.5%(HR 0.675，95% CI 0.568–0.801；P < 0.0001)。
尽管PBO组(75.6%)接受后续延长生命的全身性抗肿瘤治疗的患者显著多于DARO组(56.8%)但仍观察到OS显著改善。在预先指定的亚组中，OS的显著获益一致。
此外，与PBO相比，DARO显著延迟至CRPC时间(HR 0.357，95% CI 0.302–0.421；P < 0.0001)。DARO组至疼痛进展时间显著长于PBO组(HR，0.792，95% CI 0.660-0.950；P = 0.0058)，同样，DARO组的至首次SSE时间和至开始后续全身抗肿瘤治疗时间显著延长。
治疗组间的TEAE相似，多西他赛交叉治疗期间最常见TEAE(≥10%)的发生率最高，DARO组和PBO组的3/4级TEAE发生率分别为66.1%和63.5%，主要由中性粒细胞减少症引起（分别为33.7%和34.2%）。DARO组和PBO组发生导致治疗中止的TEAE的患者比例分别为13.5%和10.6%。
结论：在mHSPC患者中，与ADT联合多西他赛单药治疗相比，DARO联合ADT +多西他赛早期治疗显著延长了OS并改善了关键次要终点。两个治疗组的TEAE发生率相似。
5.HCRN GU16-260-队列A：晚期肾透明细胞癌1线 纳武单抗序贯挽救性纳武+伊匹单抗2期研究
第一作者: Michael B. Atkins, Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC
该研究开始于2017年4月，是一项开放标签、非随机的临床2期研究。计划入组 134例患者。
背景：纳武利尤单抗（nivo）被FDA批准用于VEGFR TKI失败的肾细胞癌（RCC）患者；与伊匹木单抗（Ipi）的联合治疗被FDA批准用于IMDC中高危肾细胞癌患者的一线治疗。目前关于nivo单药治疗初治RCC的疗效和毒性，或nivo/ipi挽救治疗对初始nivo单药治疗耐药的肿瘤患者的疗效的信息很少。
方法：合格的初治RCC患者接受nivo 240 mg IV q2 w x 6次给药，随后360 mg IV q3w x 4次给药，随后480 mg q4w，直至疾病进展(PD)、毒性或完成96周治疗（队列A）。在48周(pSD)之前PD或疾病稳定(SD)的患者可能有资格接受补救性nivo(3 mg/kg)/ipi(1 mg/kg)q3w x 4次给药，随后q4 wk nivo维持长达48周（队列B）。
结果：2017年5月至2019年12月期间，在12个参与的HCRN研究中心入组了123例透明细胞(cc)RCC患者。数据锁库日期为2021年4月7日。中位随访26.9个月。中位年龄65(32-86)岁；72%为男性。IMDC风险：低危(Fav)35(28%)、中危(I)76(62%)和高危(P)12(10%)。22例(18%)有肉瘤样组织学(SARC)成分。
按照RECIST标准的ORR为34.1%(25.8-43.2%)(CR 6.5%，PR 27.6%)，SD 47(35.8%)。根据irRECIST评估的ORR为39%。按照IMDC评估的ORR为：低危 20/35(57.1%)(39-74%)，中高(I/P)22/88(25%)，SARC 36.4%。
按照肿瘤PD-L1为0、1-20或 > 20%分层，ORR分别为21/78(27%)、8/16(50%)和6/8(75%)（趋势检验p值0.002）。5/7(71.4%)PD-L1 > 1的低危患者有应答。中位DOR为27.6(13.7，NA)个月，26/42例缓解者，17/20例(85%)低危患者保持无进展。中位PFS为8.2(5.5-10.9)个月；（IMDC 低危为30.3个月，I/P为5.4）。91例患者仍生存，24个月OS率 78%。
队列B：65例患者（PD 59，pSD 6）接受了挽救性nivo+ipi治疗。其中25例患者没有纳入队列B（症状性PD 6例，3-4级nivo相关的毒性反应17例，其他原因2例，不能提供转移灶病理组织5例）。按照RECIST的ORR 11.4%，irRECIST的ORR 17.2%。安全性方面，3-5级治疗相关的AE （不包括无症状的淀粉酶和脂肪酶异常）分别为20.3% （队列A）和 14.2%（队列B，1例死亡）。
总结：在IMDC低中高危的ccRCC初治患者中，nivo单药治疗有效；低危患者ORR和DOR较高；疗效和PD-L1表达相关；nivo单药治疗后接受挽救性nivo+Ipi治疗的患者少、疗效有限。
6.帕博利珠单抗（pembro）±仑伐替尼（lenva）用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗（LEAP-011）：一项3期、随机双盲研究
第一作者: Yohann Loriot, Gustave Roussy, Cancer Campus, and University of Paris-Saclay, Villejuif, France
背景：帕博利珠单抗单药治疗是晚期UC的标准治疗。在1b/2期KEYNOTE-146研究中，其与lenva联合给药时展示出抗肿瘤活性与可接受的安全性。
LEAP-011是一项评价可乐组合或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性/耐受性等。研究纳入了部分中国患者，旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线pembro + lenva与pembro + pbo的疗效与安全性。
方法：将不适合接受顺铂治疗、肿瘤表达PD-L1（联合阳性评分≥10）或不适合接受含铂化疗（不考虑PD-L1状态）的局部晚期/不可切除或转移性UC患者以1:1的比例随机分配至接受pembro 200 mg IV Q3W，至多35个周期（~2年）+ lenva 20 mg/安慰剂（每天，口服给药）。主要终点为根据RECIST v1.1评估的PFS和OS。关键次要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR。独立数据监查委员会(DMC)每3个月定期审查安全性数据；第6次审查时进行非约束性无效分析，以评价ORR(1%)和PFS(HR≥1.1)。OS没有无效界限。
结果：在441例参与随机分配的患者中，218例接受pembro + lenva（中位年龄74岁；ECOG PS 2，83.5%），223例（中位年龄73岁；ECOG PS 2，83.0%）接受pembro + 安慰剂。
pembro + lenva组与pembro + 安慰剂组：
中位治疗持续时间：3.8个月（0.0-20.7）vs 3.4个月（0.0-22.0）
中位PFS：4.2个月(95%CI，3.8-5.9) vs 4.0个月(95%CI，2.7-5.4)(HR 0.91；95%CI，0.71-1.16)
中位OS：11.2个月(95%CI，7.4-14.9) vs 13.8个月(95%CI，9.8-18.8)（HR 1.25；95%CI，0.94-1.67
6个月OS率：63.6% vs 70.7%
ORR：31.2% vs 26.5%
治疗相关不良反应（TRAE）：186/214(86.9%) vs 149/222(67.1%)
3-5级AE：50.0% vs 27.9%
TRAE导致死亡：2.8% vs 0.5%
总结：pembro + lenva的安全性特征与既往研究一致；未观察到新的安全性信号。在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中，与pembro + 安慰剂相比pembro + lenva的获益/风险比并无优势。pembro + 安慰剂的抗肿瘤活性与既往研究报告的结果相似。在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中，pembro单药治疗仍然是一线治疗的标准治疗。
1.James Patrick，et al. PSMA PET and FDG PET as predictors of response and prognosis in a randomized phase 2 trial of 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel (TheraP ANZUP 1603). 2022 ASCO GU General Session 10
2.Saad F, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2022 ASCO GU Oral Abstract Session 11
3. Kim N. Chi，et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients(pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations.. 2022 ASCO GU Oral Abstract Session 12
4.Matthew Raymond Smith，et al. Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with and rogen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial. 2022 ASCO GU Oral Abstract Session 13
5.Michael B. Atkins, et al. Phase II study of nivolumab and salvage nivolumab + ipilimumab in treatment-naïve patients (pts) with advanced clear cell renal cell (HCRN GU16-260-Cohort A): Final report. 2022 ASCO GU General Session 288
6.Yohann Loriot, Gustave Roussy, et al. First-line pembrolizumab (pembro) with or without lenvatinib (lenva) in patients with advanced urothelial carcinoma (LEAP-011): A phase 3, randomized, double-blind study. 2022 ASCO GU General Session 432
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