乳腺癌在全球范围内持续高发，尤其在我国，发病率与疾病负担均呈逐年攀升趋势。骨转移作为乳腺癌最常见的远处播散形式，在晚期患者中发生率高达 65%–75%，不仅是肿瘤进展的重要节点，也是导致病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs）的主要原因。如何通过系统治疗与骨靶向干预的协同，延缓骨破坏、提升患者生活质量，已成为晚期乳腺癌管理的关键议题之一。
近年来，随着 CDK4/6 抑制剂、HER2 靶向 ADC 以及免疫治疗的快速演进，晚期乳腺癌的系统治疗格局不断被重新定义；与此同时，关于骨微环境（BME）的深入研究也推动了骨转移管理从“并发症控制”走向“精准干预 + 微环境调控”的新阶段。特别是在我国较为常见的绝经前 HR+ 患者人群中，卵巢功能活跃、内分泌抑制不足及骨质流失风险叠加，使这一群体在骨转移管理上更具挑战性，更需系统治疗与骨骼保护的双线并进。基于此，【肿瘤资讯】特邀宜昌市中心人民医院黄乔教授，基于其在乳腺癌及骨转移领域的丰富临床经验，围绕骨转移的生物学特征、系统治疗新进展、特殊人群管理策略以及骨骼微环境精准干预等关键议题展开深度解读，以期为临床一线医师在晚期乳腺癌管理中提供更具价值的参考与实践启示。
宜昌市中心人民医院肿瘤科四病区主任
湖北省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专委会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会常务委员
湖北省乳腺甲状腺学会乳腺癌精准治疗分会常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会常务委员
骨转移管理的“双重战场”：全身性疾病的局部表现
黄乔教授：乳腺癌骨转移本质上是系统性疾病的局部体现，具有高度的生物学复杂性。根据一项对 984 例乳腺癌骨转移患者的回顾统计，骨转移患者中 87.2% 为激素受体阳性（HR+），中位年龄为 48 岁，中位从原发诊断到骨转移确认为期约 36 个月。多数为多发病灶（87.5%）且首发多位于骨轴区（如脊柱、骨盆及肋骨）[1]。另一系统性回顾指出，早期（I-III期）乳腺癌患者中约有 12% 在随访期间发展为骨转移；在已有转移的患者群体中，高达 55% 曾发生骨转移[2]。更广义地，分析显示在晚期乳腺癌患者中，骨为最常见转移部位，比例可达 65-75%[1]。这些数据印证了骨转移在临床管理中的重要性。
从生物学角度看，骨微环境（BME）富含多种生长因子与细胞因子，为肿瘤细胞提供了类似“庇护所”的生态位。肿瘤细胞与成骨/破骨细胞之间的相互作用，形成了既促进肿瘤生长又加剧骨破坏的恶性循环。临床上，患者常因病理性骨折、脊髓受压等骨相关事件（SREs）而生活质量显著下降，甚至出现严重功能障碍。需要强调的是，虽然骨转移表现为局部病灶，但其根源是全身性肿瘤负荷与生物学行为的持续活跃，因此强有力的全身抗肿瘤治疗始终是管理的“根基”；与此同时，骨微环境作为一个动态系统，会显著影响肿瘤细胞行为及治疗反应，必须通过骨靶向及相关综合干预进行精准调控。也正是在这样的“双重战场”背景下，系统治疗格局的演进与骨转移管理策略愈加紧密相扣。
系统治疗仍是基石：分型策略决定长期获益
黄乔教授：在晚期乳腺癌的整体治疗路径中，系统治疗决定着疾病控制的深度以及生存曲线的高度，而分子分型则进一步细化了不同人群的最佳策略。需要特别指出的是，近年来大量关于“早期高危乳腺癌”的高质量随机研究不断发布，这些证据虽然来自早期人群，但其结果将直接影响未来晚期及骨转移患者的“既往治疗史”、治疗敏感性、耐药通路及骨微环境的基线状况，因此对理解当下及未来的晚期乳腺癌管理格局具有重要价值。
对于 HR+ 患者而言，内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂仍被视为全程管理中的“基石组合”。2025 年 ESMO 大会上公布的 monarchE 七年随访结果显示，在 HR+、HER2 阴性、高危早期乳腺癌中，阿贝西利联合内分泌治疗不仅在无侵袭性疾病生存（IDFS）和无远处复发疾病生存（DRFS）方面带来持续获益，而且首次展示了总体生存（OS）上的显著改善，为这一人群提供了长期生存曲线“抬高”的强有力证据。同一届大会的 NATALEE 研究五年随访则提示，瑞波西利联用非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）在更广泛分期范围（包括部分 N0 高危患者）中实现了 iDFS 的持续改善，且无远处复发相关终点获益稳定，呈现出向 OS 获益演进的趋势。这些长期数据共同表明，在强化内分泌背景下引入 CDK4/6 抑制剂，正逐步重塑 HR+ 人群的“前线治疗史”，也将直接影响到今后出现骨转移患者的既往治疗图谱。
在年轻 HR+ 患者管理方面，POSITIVE 研究的五年更新结果同样具有里程碑意义。研究纳入在接受 18–30 个月辅助内分泌治疗后，计划短期中断治疗以尝试妊娠的 HR+ 早期乳腺癌患者。结果显示，5 年无浸润性乳腺癌间期（BCFI）发生率与来自 SOFT/TEXT 的匹配对照组相当，未观察到因妊娠相关中断内分泌治疗而导致的复发风险显著增加，同时超过三分之二的患者成功获得活产，多数患者在妊娠结束后按方案恢复内分泌治疗。对于临床实践而言，这一结果在“保证肿瘤安全前提下如何兼顾生育需求”这一难题上提供了高质量证据，为年轻 HR+ 患者的全程管理打开了新的空间，也为今后骨转移前的治疗路径与生活质量管理提供了重要参考。
在 HER2 阳性乳腺癌中，随着 T-DXd 的全面崛起，无论在早期还是在晚期人群，其治疗地位都在持续前移。DESTINY-Breast05 与 DESTINY-Breast11 等研究显示，相较既往标准 T-DM1 或其他方案，T-DXd 在IDFS及无远处复发风险控制上均展现出显著优势，ADC 技术的精准递药机制正在重新定义 HER2 阳性乳腺癌的系统治疗格局。可以预见，未来临床中骨转移患者的既往治疗史将更加复杂和“前移”，如何管理“T-DXd 经治后”的复发或进展，将成为后续骨转移管理的新课题。
对于三阴性乳腺癌（TNBC），免疫治疗与 ADC 的深度结合已经逐渐形成新的诊疗范式。通过 PD-L1 分层进行免疫治疗，以及在一线或后线引入 ADC 药物，复发/转移性 TNBC 患者的系统治疗获益显著提升。尽管 TNBC 相较 HR+ 人群的骨优先转移特征不如显著，但在高风险晚期人群中，全身治疗深度的增加同样为骨转移控制提供了新的可能。总体而言，分型精准化的系统治疗不仅改变了患者中短期结局，也在“预设”未来骨转移患者的疾病基础，为后续骨骼管理策略提供了新的起点。
绝经前 HR+ 骨转移患者：系统控制与骨骼护航需并行推进
黄乔教授：在中国的晚期乳腺癌人群中，绝经前患者比例相对较高，这一人群往往卵巢功能仍然活跃，雌激素持续分泌，使得单纯依赖 AI 或他莫昔芬等内分泌治疗难以达到足够抑制强度。卵巢功能的持续驱动不仅削弱了内分泌药物的抑制作用，也为内分泌耐药通路的激活提供条件，从而使骨转移患者的系统控制更具挑战。因此，在这一背景下，卵巢功能抑制（OFS）不再是“可选择项”，而是治疗序列的起点与枢纽。
通过使用戈舍瑞林或亮丙瑞林等 GnRHa，实现“药物去势”状态，可将绝经前患者功能性转化为“绝经后”生理环境，从而显著增强 AI 联合 CDK4/6 抑制剂的抑制效果，为肿瘤的长期控制提供更坚实的内分泌基础。对于已经发生骨转移的绝经前 HR+ 患者而言，这种“先做足内分泌地基”的策略尤为关键，因为他们往往已经处在高风险谱系上，更需要在系统层面实现疾病负荷的最大程度压制。
与此同时，骨骼的持续破坏与肿瘤的双向促进效应使得骨靶向治疗具有不可替代的意义。以地舒单抗为代表，通过抑制 RANKL 信号通路，不仅能有效减少骨相关事件，还可以通过影响免疫微环境的构建，潜在增强肿瘤治疗反应。在一项 III 期研究中，与唑来膦酸相比，地舒单抗能将首次SRE的发生时间显著推迟18%（HR 0.82，95% CI 0.71-0.95，P=0.01），且其疗效随时间推移保持一致。地舒单抗组的首次SRE发生时间未达到中位值，而唑来膦酸组为26.4个月[3]。同时，地舒单抗还将发生多次SRE的风险降低了23%（RR 0.77，95% CI 0.66-0.89；P=0.001），并将平均SRE发生率从60%降至46%（P＜0.05）[3]。双膦酸盐虽可抑制破骨细胞，但其骨转移控制与免疫调节效应相较地舒单抗更为有限。此外，在 OFS 与 AI 共同作用下，患者面临显著骨质流失风险，需长期骨密度保护；地舒单抗在这一环节中具备更强的保护效力，使其成为协同治疗中不可或缺的组成部分。
进一步的基础和转化医学研究显示，骨靶向治疗在乳腺癌骨转移管理中不仅承担抑制破骨细胞、减少骨相关事件的传统作用，还可能在免疫微环境重塑中发挥重要价值。破骨细胞在活化状态下会分泌多种免疫抑制相关因子，其中包括骨桥蛋白（OPN），后者能够招募免疫抑制细胞、抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤在骨微环境中的持续生长与逃逸。通过抑制破骨细胞活性，地舒单抗等骨保护药物可降低 OPN 的分泌水平，弱化骨转移灶中的免疫抑制状态，与免疫检查点抑制剂形成潜在协同作用[4-6]。在免疫治疗逐渐在乳腺癌领域获得更广泛应用的当下，这种“骨微环境调控 + 免疫增敏”的组合效应，或将成为未来骨转移综合管理的重要方向之一。
全程管理的“最后拼图”：营养、代谢与康复的整合力量
骨转移患者不仅面临肿瘤负担，也常伴随营养不良、代谢紊乱和活动能力下降等全身性问题。在系统治疗、OFS、AI 和 BTA 的长期影响下，骨代谢与营养管理显得尤为关键。适量补充钙剂和维生素 D 不仅是地舒单抗安全使用的前提，也能帮助维持骨代谢稳态，减少低钙血症风险。血钙、磷、肾功能以及骨转换标志物（如 CTX、P1NP）定期监测，为 BTA 治疗剂量调整和疗程管理提供了科学依据。此外，晚期患者常因肿瘤进展或治疗导致体能下降，进而影响食欲、肌肉力量及整体代谢水平，恶液质风险随之升高。通过营养科、康复科与肿瘤科之间的密切协作，可为患者提供涵盖“药物治疗、营养支持、运动康复”的综合体系，使治疗更具连续性和整体性。
小结
随着系统治疗手段不断丰富以及骨微环境研究持续深入，晚期乳腺癌骨转移管理正迎来重要拐点。未来的治疗策略不再局限于单纯控制病灶，而是通过系统治疗、骨骼精准护航、免疫微环境调节以及营养—代谢—康复的综合干预，实现真实世界条件下的长期生存和生活质量双提升。骨转移管理的核心价值，在于通过多层次协同，使患者在长期治疗中保持更好的功能状态与生活质量。系统治疗奠定抗肿瘤基础，骨靶向药物重塑微环境，而 OFS、AI 与 CDK4/6 抑制剂的协同使用则巩固这一体系。所有拼图有机拼合，才能在临床真实环境中最大化患者获益。
1. Nie H, et al. Occurrence and distribution of bone metastases in 984 breast cancer patients. Transl Breast Cancer Res. 2021.
2. Body JJ, et al. Systematic review and meta-analysis on the proportion of breast cancer patients who develop bone metastases. Crit Rev Oncol Hematol. 2017.
3. Alison T Stopeck, Allan Lipton,Jean-Jacques Body, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study.J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/JCO.2010.29.7101. Epub 2010 Nov 8.
4. Paz-Ares, L et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 22(2), 198–211
5. Li X, et al. Adverse impact of bone metastases on outcomes of patients with advanced non-small cell lung cancer receiving immune checkpoint inhibitors.Thoracic Cancer. 2023;14(18):1812–1821.
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