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证据总结 | 瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的生存获益再验证

2024年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管晚期肝细胞癌（HCC）治疗已取得诸多进展，但一线治疗无效或进展后的二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）选择仍待突破。基于全球III期RESORCE研究的生存获益证据，目前瑞戈非尼已成为晚期HCC索拉非尼经治的二线标准疗法。本文通过瑞戈非尼的临床研究、整合新近发布的真实世界研究（RWS）及联合治疗进展，系统阐述其在复杂临床情境中的生存价值，为晚期肝癌患者的个体化治疗决策提供循证依据。

长生存信号，RESORCE研究奠定晚期HCC二线治疗地位

作为首个在晚期HCC二线治疗中观察到总生存期（OS）显著获益的药物，瑞戈非尼始终为延长患者OS获益而不懈努力。瑞戈非尼首项国际多中心Ⅲ期研究——RESORCE研究证实^[1]，与安慰剂组相比，瑞格非尼组患者的OS显著改善，瑞格非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.6个月（95%CI：9.1～12.1）和7.8个月（95%CI：6.3～8.8），HR为0.63（95%CI：0.50～0.79，P ＜ 0.0001），中位无进展生存期（PFS）分别为3.1个月（95%CI：2.8～4.2）和1.5个月（95%CI：1.4～1.6）。常见的3级和4级治疗相关不良事件（TRAE）包括高血压（15%、5%）、手足皮肤症（13%、1%）、乏力（9%、5%）、腹泻（3%、0%）等。基于该研究结果，瑞格非尼于2017年被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于索拉非尼治疗后进展的晚期HCC的二线治疗。

真实世界数据分析，瑞戈非尼疗效的有效验证

目前，瑞戈非尼已成为国内外权威指南推荐的HCC二线标准治疗用药，其出色疗效得到了多项真实世界研究的验证。在全球20个国家和地区进行的REFINE研究中^[2]，一线索拉非尼序贯瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，中位OS为13.9个月；一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，中位OS接近18个月（17.4个月），而三线或更后线使用瑞戈非尼的患者mOS也达到9.7个月。因此，对中晚期肝癌而言, 一线治疗进展后更早换用以瑞戈非尼为基础的二线方案，有助于提升患者全程OS获益。在所有人群中，亚洲患者的生存获益更为显著——瑞戈非尼二线OS获益延长至16.3个月。在其他真实世界研究中，接受瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，中位OS最长可达26个月。正是基于充足的循证医学证据，瑞戈非尼在肝癌中的二线治疗地位不可撼动。至今，瑞戈非尼的长生存获益不断在各项研究中被证实和提升，序贯OS更是长达39.4个月。

此外，一项发表在《Therapeutic Advances In Medical Oncology》杂志上的回顾性、多中心、真实世界队列研究，探索了瑞戈非尼和其他TKI对经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）治疗后进展的晚期HCC的有效性和安全性。这也是目前首个在法国人群中探索一线“A+T”治疗进展后二线TKI用药有效性的研究，结果表明^[3]，瑞戈非尼相比其他TKI具有显著的OS获益[15.8个月 vs 7.0个月，HR 0.40（95%CI:0.20-0.79），P=0.023]，这种OS优势在经过混杂因素调整后仍然存在（调整后的风险比0.35，P=0.019）。此外，与其他TKI相比，瑞戈非尼组的总全球生存率（OGS）同样明显改善[18.6个月 vs 15.0个月，HR 0.42（95%CI:0.22-0.84），P=0.036]，进一步印证了瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的OS领衔地位。

图1. 不同TKI的OS获益（左：调整前；右：调整后）.png

图1. 不同TKI的OS获益（左：调整前；右：调整后）

图2. 不同TKI的OGS获益（左：调整前；右：调整后）.png

图2. 不同TKI的OGS获益（左：调整前；右：调整后）

有待突破，瑞格非尼联合治疗策略重构生存天花板

一项针对瑞格非尼联合PD-1单抗对比瑞格非尼二线治疗晚期HCC疗效和安全性的多中心回顾性研究结果显示^[4]，瑞格非尼联合PD-1单抗组与瑞格非尼单药组的客观缓解率（ORR）分别为36.2%和16.4%（P = 0.017），PFS分别为5.6个月和4.0个月（P = 0.045）， OS分别为13.4个月和9.9个月（P = 0.023）。单药瑞格非尼、Child-Pugh B级和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）＞3.6是OS预后不良的独立危险因素。因此，对索拉非尼或仑伐替尼一线治疗发生进展的晚期HCC，尤其是NLR≤3.6的患者，瑞格非尼联合PD-1单抗的靶免联合方案可使患者获得更佳OS，同时安全性良好。

一项旨在探讨瑞格非尼联合经动脉化疗栓塞（TACE）治疗不可切除且一线治疗失败的晚期HCC患者疗效和安全性的多中心回顾性研究结果表明^[5]，中位PFS为7.4个月，中位OS为14.3个月，中位至疾病进展时间（TTP）为3.2个月，与单药瑞格非尼治疗相比（中位PFS为3.1个月，中位OS为10.6个月，中位TTP为3.2个月），TACE联合瑞戈非尼可能会产生更长的PFS和OS，但这还有待证实。目前系统治疗联合局部治疗的多项临床研究正在开展中。

综上，真实世界证据进一步确证瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的生存获益优势。目前，瑞格非尼及其联合策略是迄今为止循证医学证据最充足，专家推荐最多的方案。能否增加小分子TKI或免疫药物来逆转耐药需要更多基础研究和临床研究数据的支持，期待在分子标志物指导下有更多符合临床的前瞻性、多中心研究来解决这一临床难题，实现从"群体获益"到"个体最优"的范式转变。

参考文献

1、 BRUIX J, QIN S, MERLE P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet,2017,389(10064):56-66.
2、 Kim YJ,Merle P,Finn RS,et al.Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC)in routine clinical practice:Final analysis of the prospective,observational REFINE study[Z].Madrid:ILCA,2022:99.
3、 Manon Falette-Puisieux, et al. Beyond atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: overall efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors in a real-world setting. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 1;15:17588359231189425.
4、 HUANG J, GUO Y, HUANG W, et al. Regorafenib combined with PD-1 blockade immunotherapy versus regorafenib as second-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study[J]. J Hepatocellular Carcinoma,2022,9:157-170.
5、 HAN Y, CAO G, SUN B, et al. Regorafenib combined with transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a real-world study[J]. BMC Gastroenterol,2021,21(1):393.

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