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靶向治疗时代，肝癌患者的手足皮肤反应现状及管理策略

2024年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着靶向治疗的兴起，如以瑞戈非尼为代表的靶向药物已打破前线耐药困局，广泛承接一线方案，现已成为国内外指南一致推荐的晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗策略。然而在靶向药物治疗过程中不可避免地出现一些副作用，其中手足皮肤反应（HFSR）是常见的不良反应之一，不仅影响患者的生活质量，还可能迫使患者减少药物剂量或中断治疗，从而影响治疗效果。为进一步加强对HFSR的预防与管理，本文将着重探讨肝癌患者HFSR的现状和特点、靶向药物相关HFSR的作用机制及目前的治疗和管理手段等，以期为临床医生提供参考依据。

值得关注，HFSR的发生现状和特点

HFSR是靶向药物血管内皮生长因子信号通路的多激酶抑制剂（MKI）常见不良反应，主要表现为手足受压部位的角化过度，包括刺痛、灼烧感或疼痛感，以及对接触物体的耐受性下降；炎症期表现为边界清楚的对称性红斑、水疱，之后出现典型的红斑基础上淡黄色角化过度的斑块。临床上，患者在手足部位出现对称性红斑，伴有疼痛、肿胀和感觉异常等情况。HFSR 虽然很少危及生命，但是可能导致治疗方案的依从性差、剂量减少和中断；同时，还可能引发心理社会问题，进而降低患者的生活质量。因此，临床上对于HFSR的发生应给予极大的关注。

日本一项关于索拉非尼治疗肝癌的研究中，43例患者因不良事件需要降低83%的药物剂量。调查显示，导致药物剂量降低的最常见不良事件是HFSR。Nonomiya等^[1]的研究指出，瑞戈非尼引起的 HFSR 发生率之间无差异，手部的发生率为 71%，足部的发生率为 74%（P=0.63）；但是3 级HFSR发生在足部的概率（33%）高于手部（8%）（P<0.01），3级HFSR在足部的发病早于手部（P<0.001）。李苗等^[2]的研究指出，26 例服用甲磺酸阿帕替尼的患者中，1、2 级不良反应发生率高达 76.92%，其中HFSR为 53.85%，3 级不良反应中HFSR为3.85%。

靶向药物相关HFSR的作用机制

靶向药物治疗的出现极大地提高了晚期肝癌患者，特别是已经发生转移或不适合手术、消融或移植等局部治疗方法的患者的生存时长。其中，MKI作为靶向肿瘤细胞血管生成和增殖的药物，虽然具有很好的疗效，但40%~90%的患者会出现皮肤不良事件。众所周知，索拉非尼对晚期肝癌的预防复发有积极意义，但在索拉非尼不良事件中占比最大的为HFSR。

瑞戈非尼也是一种 MKI，它主要通过抑制多种激酶的活性来抑制肿瘤的生长和扩散，是肝癌大血管侵犯或肝外转移患者的二线治疗药物。Yang^[3] 研究的 63 例肝癌患者中 HFSR 的发生率22%。关于瑞戈非尼的动物研究指出，在肿瘤微环境中，口服给药后瑞戈非尼被迅速吸收，并且其代谢可以在肠肝循环中进行。Nonomiya等的研究指出，在瑞戈非尼治疗肠癌肝转移的第1个周期中，3级HFSR在足部的发作明显早于手部。Kobayashi等的研究指出，在接受瑞戈非尼治疗的患者中，81.4%（n=79）的患者患有 HFSR（任何级别），34.0%（n=33）的患者患有3级HFSR；在发生 HFSR 的患者中，68.0%（n=66）在第1个治疗周期内发生了首次HFSR事件（任何级别），42.2% 在 1 周内，60.8% 在 2 周内，66.0% 在3 周内；至首次发生 HFSR 的中位时间为 7 d（范围 1~84 d），3级 HFSR 为 15 d（范围 3~423 d），2 级 HFSR 为 21 d（范围 4~154 d），1 级 HFSR 为 13 d（范围 1~84 d）。

而对于仑伐替尼的临床应用，报道显示，其不仅会出现HFSR，还发现了穿孔性皮肤病。部分个案报道指出，使用甲磺酸仑伐替尼不仅会出现HFSR，还发生了肛周皮肤糜烂，这是药物说明书中未提及的不良反应。

HFSR的预防、治疗和管理策略

预防是HFSR的管理核心

在治疗之前，就应该告知患者关于 HFSR 发生的可能性，并指导患者如何处理HFSR的症状。医护人员应建议患者避免在掌跖形成机械力，如压力（举重或搬运、长距离行走）、摩擦（很紧的鞋子或者衣裤）和高热，指导患者经常使用保湿剂并用温热水洗澡。在开始治疗前，应进行手足的检查，排除诱发因素，如角化过度、湿疹、真菌病和任何导致压力分布不均匀的情况。预防和管理皮肤不良反应是肿瘤护理工作者的临床优先事项。

HFSR的治疗

对于某些MKI，药厂的说明书中建议如停止治疗，HFSR减低0~1级水平时可以再次尝试治疗，但应减少药物剂量。由于角化过度，需要使用含有5%~10%水杨酸或10%~20%尿素的局部疗法。对于炎症，可以局部使用类固醇（如莫米松）并每天使用冷水短时间浸泡手和 3~4次，以避免皮温增高而促进HFSR进展。

补锌可降低瑞戈非尼相关2级及以上手足皮肤反应发生率

一项研究发表于《Journal of The American Academy of Dermatology》杂志（IF 13.8）上的II期研究表明，在瑞戈非尼用药期间，补锌可降低患者≥2级HFSR发生率，这为进一步探索补锌减轻接受VEGFR-TKI治疗的癌症患者的HFSR 严重程度提供了基础。该研究显示，瑞戈非尼治疗4周后，补锌组和对照组2/3级 HFSR 的发生率相似（分别为30.3% [10/33] 和21.8% [7/32]）。8周后，对照组发生2/3级 HFSR 的患者比例为33.3%(11/33) ，补锌组为12.5%(4/32)，发生率显著降低。补锌组6例患者从第4周的2/3级改善至第8周的0/1级。

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图1. 第4周和第8周两组发生0/1级或2/3级手足皮肤反应的患者比例

基线时补锌组和对照组的中位血清锌浓度相似 (67.75 g/dL vs 65.7 g/dL)。4周后，两组血清锌浓度差异无统计学意义；8周后，与对照组相比，补锌组的血清锌浓度显著升高。

图2. 在基线、第4周和第8周测定血清锌浓度.png

图2. 在基线、第4周和第8周测定血清锌浓度

在治疗的前8周，对照组64%的患者和补锌组69%的患者出现剂量减少。补锌组和对照组的中位无进展生存期和总生存期均无差异。

晚期HCC患者必不可免的要面对肝癌复发，靶向药瑞戈非尼是其有效的治疗选择。对于治疗过程中常伴的HFSR的发生，患者也应客观看待，在接受靶向药初始治疗时，即应接受正确的指导，积极预HFSR，并用正确方法驾驭，减轻相关症状，为治疗保驾护航。相信随着临床证据的不断积累，患者的生活质量必将予以改善，治疗疗效必将得到进一步提高。

参考文献

1、NONOMIYA Y, YOKOKAWA T, KAWAKAMI K, et al. Regorafenib induced hand-foot skin reaction is more severe on the feet than on the hands[J]. Oncol Res, 2019, 27(5): 551-556.
2、李苗，朱映霞，段相会 . 卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗中晚期原发性肝癌的临床观察 [J]. 中国医药指南，2023，21（22）： 22-25.
3、YANG S. Real-world effectiveness of regorafenib in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma-a retrospective study[DB/OL].(2022-04-05)[2024-05-22]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05024539.

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