首页 > 文章详情

瑞戈非尼联合PD-1抑制剂或可作为mCRC三线治疗更优选择

2024年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）作为一种常见的消化道恶性肿瘤，70%的患者在初诊时已发生转移，严重威胁着人类的健康。然而，和其他常见消化道肿瘤相比，CRC侵袭性较低，患者整体状况更好，因此转移性CRC（mCRC）患者通常可接受更多线治疗，其中，抗血管生成治疗策略在mCRC治疗中具有至关重要的地位，需要贯穿治疗全程。

A real-world study: third-line treatment options for metastatic colorectal cancer
一项真实世界研究：转移性结直肠癌的三线治疗方案

研究背景

晚期CRC患者三线治疗选择多样，但缺乏直接比较不同三线治疗方案的临床数据。此外，由于患者状况、肿瘤遗传特征和治疗耐受性的差异，选择最佳的三线治疗方案具有挑战性。因此，该研究旨在评估三线疗法[包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼、瑞戈非尼）联合PD-1抑制剂以及TAS-102联合贝伐珠单抗]用于治疗在标准一线和二线治疗后病情进展或不耐受的难治性微卫星稳定（MSS）型mCRC患者的疗效与安全性。

研究方法

该研究为回顾性队列分析，收集了2019年5月至2023年4月期间在河南省肿瘤医院接受三线治疗的、经病理学证实的MSS型晚期结直肠腺癌患者的临床数据。研究比较了三种三线治疗方案：呋喹替尼联合PD-1抑制剂、瑞戈非尼联合PD-1抑制剂以及TAS-102联合贝伐珠单抗。研究共纳入60名符合条件的患者，其中29名接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗，15名接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗，16名接受TAS-102联合贝伐珠单抗治疗。患者总体状况良好，ECOG体能状态评分为0～2。

临床疗效根据《实体肿瘤疗效评价标准》（RECIST 1.1版）通过影像学检查评估，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）计算为CR和PR的总和，而疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。使用《不良事件常用术语标准》（5.0版）评估药物毒性。

研究结果

结果显示，60例患者的中位年龄为56岁（31岁～75岁），56.7%为男性。直肠（60%）和乙状结肠（15%）是最常见的原发肿瘤部位。平均随访时间为12.6个月（2.3个月～37.6个月）。三线治疗后，2例患者未提供评价结果，0例患者获得CR，5例患者获得PR，32例患者获得SD，21例患者获得PD。瑞戈非尼联合组有3例PR，5例SD，7例PD，呋喹替尼联合组有2例PR，16例SD，10例PD，TAS-102联合组有11例SD，3例PD。总的ORR为8.6％，DCR为63.8％，其中瑞戈非尼联合组ORR为20％，DCR为53.3％。呋喹替尼联合组分别为6.9%和62.1%；TAS-102联合组分别为0%和78.6%。

呋喹替尼组中位总生存期（OS）为16.0个月（95%CI 10.2～21.8），瑞戈非尼组中位OS为19.2个月（95%CI 9.1～29.3），TAS-102组中位OS为14.2个月（95%CI 6.4～22.0）。统计学分析显示，三组间OS差异无统计学意义，p值为0.4814。呋喹替尼组与瑞戈非尼组间OS差异亦无统计学意义，p值为0.2475（HR 0.61）；瑞戈非尼组与TAS-102组之间，p值为0.2994（HR 0.50）；呋喹替尼组与TAS-102组之间，p值为0.6646（HR 0.89）。

无进展生存期（PFS）方面，呋喹替尼组中位PFS为4.2个月（95%CI 3.2～5.2），瑞戈非尼组中位PFS为6.3个月（95%CI 3.6～9.0），TAS-102组中位PFS为5.4个月（95%CI 0～12.5）。三组间PFS差异有统计学意义，P值为0.0157。呋喹替尼组与瑞戈非尼组间PFS差异有统计学意义，P值为0.0316（HR 0.48）。但瑞戈非尼组与TAS-102组之间的PFS无显著差异，p值为0.6402(HR 0.82)；呋喹替尼组与TAS-102组之间的PFS有显著差异，p值为0.0113(HR 0.41）。

单因素Cox回归分析显示，所有受试者的OS与基线特征（年龄、性别、病变部位、诊断分期、基因型、转移部位数目、有无肝、肺、腹膜转移、联合局部治疗及手术）均无关。然而，在三线治疗中，肝脏和腹膜转移与PFS相关，而年龄、性别、病变部位、诊断分期、基因型、转移部位数目、有无肺转移、联合局部治疗及手术与PFS无关。

安全性方面，在接受呋喹替尼联合治疗的患者中，14例报告了治疗相关不良事件（TRAE），未观察到3-4级TRAE。在瑞戈非尼联合治疗组中，7例患者出现了TRAE。对于接受TAS-102联合治疗的患者，7例报告了TRAE，经对症治疗，没有发生与TRAE相关的死亡事件。

研究结论

在CRC三线治疗中，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂、TAS联合贝伐珠单抗的PFS均优于呋喹替尼联合PD-1抑制剂，但三组间的OS差异无统计学意义。

专家点评

mCRC生存预后通常不佳，其三线治疗方案的选择依旧是一个挑战。为了进一步延长mCRC患者的生存期，口服药物包括瑞戈非尼、TAS-102以及呋喹替尼，已经相继被批准作为mCRC的标准三线治疗方案。然而，单药治疗疗效较为有限，是否可以通过联合治疗的模式来改善晚期mCRC患者生存预后？

REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗晚期MSS型CRC患者的ORR为33%，显著改善了患者的治疗效果，凸显了靶免联合在MSS型CRC中的协同增效作用。后续研究显示，呋喹替尼与PD-1抑制剂联合用药后，中位PFS为3.8个月～6.4个月，中位OS为11.1个月～14.9个月，ORR为7.1%～21.05%，DCR为62.2%～89.3%，高于FRESCO-2研究中呋喹替尼单药治疗mCRC患者的中位OS 9.3个月和PFS 3.7个月。在pMMR人群中，瑞戈非尼与PD-1抑制剂联合用药后，PFS为4.0个月～7.9个月，OS为11.1个月～15.03个月，最高DCR达70.8%。然而，在晚期MSS型CRC患者的三线治疗领域，仍然缺乏直接比较哪种方案更有效。

基于瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在MSS型mCRC患者中的良好疗效，我们团队通过比较瑞戈非尼联合PD-1抑制剂、呋喹替尼联合PD-1抑制剂以及TAS-102联合贝伐珠单抗这三种方案在真实世界研究中的疗效与安全性，该研究结果显示瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的中位OS达19.2个月、中位PFS达6.3个月[呋喹替尼组为4.2个月，P 0.0316（HR 0.48）]，表明瑞戈非尼联合PD-1抑制剂可为MSS型mCRC患者三线治疗带来更好的生存获益。单因素Cox回归分析提示，非肝转移的CRC患者的PFS优于伴有肝转移的CRC患者。虽然该研究结果表明瑞戈非尼联合PD-抑制剂的疗效更优，然而考虑到我们的研究是回顾性的，而且样本量有限，这些治疗方案的疗效和安全性需要在未来临床研究进一步验证。