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贝伐耐药后瑞戈非尼联合免疫治疗成功控制肺转移的晚期结肠癌病例报道

2024年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。随着治疗手段的不断进步，晚期结直肠癌患者的生存期得到显著延长。然而，对于经过多线治疗后出现贝伐珠单抗耐药的患者，尤其是合并肺转移的病例，治疗选择往往较为有限。研究表明，瑞戈非尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，联合免疫检查点抑制剂在MSS结直肠癌患者中展现出显著的协同抗肿瘤效果。特别是在无肝转移的患者中，这种联合治疗策略的疗效更为显著。本文报道一例贝伐珠单抗耐药后，通过瑞戈非尼联合信迪利单抗成功控制疾病进展的典型病例，以期为临床实践提供参考。

患者基本信息

患者冯某某，男性，56岁，因腹痛反复发作就诊。既往体健，否认高血压、糖尿病等慢性病史，无特殊家族史，无吸烟饮酒等不良嗜好。

诊断过程

2017年4月因腹痛就诊，临床检查发现升结肠肿块。

手术及病理结果

2017年4月27日在全麻下行腹腔镜下升结肠癌根治术。

术中见：升结肠中段约3×4cm大小肿块，质硬，累及浆膜面。系膜内可见肿大淋巴结，直径约0.8×1.0cm大小，质硬。肝脏、盆腔未及明显肿块，无腹水。

术后病理报告显示：
· 中-低分化管状腺癌，侵及浆膜下
· 淋巴结转移：4/15阳性
· TNM分期：pT3N2aM0（IIIB期）
· 免疫组化：MSS状态（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均阳性）
· Ki-67增殖指数高达90%

治疗过程

术后辅助化疗（2017.07-2017.11）：采用FOLFOX方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）进行6个周期辅助化疗，患者耐受性良好。

肺转移的发现与处理（2017.11-2018.04）：

– 2017年11月常规复查发现左肺小结节
– 2018年3月CT提示结节增大
– PET-CT证实为转移性病变
– 2018年4月在上海市肺科医院行VATS辅助切口左肺上叶切除+下叶楔形切除术
– 转移灶病理证实为结肠癌肺转移

二线治疗（2018.05-2019.11）：采用FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合贝伐珠单抗方案，后改为卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗。期间疾病总体保持稳定。

贝伐珠单抗联合化疗阶段（2019.11-2021.06）：
– FOLFIRI方案再引入联合贝伐珠单抗
– 2020年5月因肺转移灶增大接受SBRT治疗，SBRT治疗后卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗
– 2021年6月行射频消融治疗

瑞戈非尼联合免疫治疗阶段（2021.06至今）：因肺转移持续进展，开始瑞戈非尼联合信迪利单抗（200mg）治疗。虽然出现手足综合征不良反应，但通过及时的剂量调整和对症支持治疗后可耐受。

病例小结

本例患者为MSS型结直肠癌，经历了手术、辅助化疗、肺转移切除、多线化疗等标准治疗后出现进展。在贝伐珠单抗治疗耐药后，选择瑞戈非尼联合免疫治疗取得了良好的疾病控制。这一治疗策略的成功与最新研究结果相符，显示瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂在MSS结直肠癌中具有显著的治疗获益。

专家点评

本例病例极具典型性和教育意义，特别是在贝伐珠单抗耐药后的治疗选择方面提供了重要的临床借鉴。

首先，我要特别强调的是贝伐珠单抗耐药后的治疗策略选择。在既往，当患者出现贝伐珠单抗耐药后，临床医生往往面临治疗选择的困境。但随着研究的深入，我们发现瑞戈非尼联合免疫治疗在这类人群中展现出独特的优势。瑞戈非尼不同于传统抗血管生成药物，它通过多重作用机制，不仅维持了抗血管生成效应，更重要的是可以重塑肿瘤免疫微环境。这使得贝伐珠单抗耐药的患者仍然有机会获得良好的治疗效果。REGONIVO研究数据显示，即使在贝伐珠单抗耐药的患者中，瑞戈非尼联合免疫治疗仍能达到令人振奋的疗效。

其次，我要特别强调转移部位与治疗效果的关系。本例患者表现为单纯性肺转移，这正是免疫治疗最适合的人群。与肝转移相比，肺转移患者对免疫治疗的反应更为理想。这是因为肺部具有独特的免疫微环境，更容易激活抗肿瘤免疫反应。多项研究数据表明，肺转移患者在接受免疫联合治疗时，不仅客观缓解率更高，疾病控制时间也更长。因此，对于贝伐珠单抗耐药后出现肺转移的患者，我们更应该积极考虑瑞戈非尼联合免疫治疗的方案。

从机制上来说，瑞戈非尼通过抑制VEGFR和CSF-1R，可以显著减少肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞，如Treg细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这种免疫微环境的改善，与免疫检查点抑制剂的作用形成了完美的协同效应。特别是在肺转移灶中，这种协同作用表现得更为明显。

在实际临床应用中，我建议对于贝伐珠单抗耐药后的患者，尤其是出现肺转移的患者，应该优先考虑瑞戈非尼联合免疫治疗的策略。具体实施时需注意以下几点：1.患者选择：优先考虑肺转移为主，特别是单纯肺转移的患者；2.用药时机：贝伐珠单抗耐药后及时转换治疗策略；3.剂量调整：采用瑞戈非尼剂量递增策略，从40mg起始，根据耐受情况调整；4.疗效监测：定期评估治疗反应，特别关注肺部病灶的变化。

展望未来，随着更多临床数据的积累，我们有理由相信，瑞戈非尼联合免疫治疗将在贝伐珠单抗耐药后的治疗策略中发挥越来越重要的作用，尤其是对于肺转移患者。这种治疗模式不仅为患者提供了新的治疗选择，更重要的是带来了更长的生存获益的可能。作为临床医生，我们应该密切关注这一领域的研究进展，为患者提供最优化的个体化治疗方案。