多发性骨髓瘤（MM）呈病程较长且反复进展的特点，其引发的骨相关事件（SRE）已成为威胁患者生存和生活质量的关键因素。在临床实践过程中，骨保护治疗往往与抗肿瘤治疗相脱节，缺少系统性、阶段化的干预流程与路径。从初治阶段的早期预防，到复发难治阶段的挽救性治疗，如何突破传统“头痛医头，脚痛医脚”的局限模式，构建起覆盖诊断、诱导、维持及姑息治疗全周期的骨保护策略？如何实现抗骨质破坏与抗肿瘤疗效之间的协同？又如何在多学科协作中实现个体化精准施治？这些问题亟待深入剖析和探讨。对此，【肿瘤资讯】特别邀请河北医科大学第二医院郭晓玲教授和聂子元教授针对相关问题进行解答，详情如下。
河北医科大学第二医院血液科，主任医师、教授、硕士生导师
中华医学会血液学分会第九届青年委员
河北省医学会血液学分会常委兼秘书
河北省医学会血液学分会青年委员会组长
河北省医师协会血液科医师分会青年委员会组长
河北省免疫协会血液免疫专业委员会常委
河北老年病学会血液专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤营养免疫学会委员
中国老年医学会肿瘤防治分会委员
河北医科大学第二医院血液内科主任医师，医学博士，硕士生导师
中华医学会血液学分会第十一届青年委员
中华妇幼保健学会脐带血应用专业委员会青年委员
2010年毕业于河北医科大学七年制临床医学专业，2018年取得河北医科大学内科学博士学位。
在国内外众多期刊中发表多篇学术论文30余篇，其中以第一作者发表SCI论文6篇，主持河北省自然科学基金面上项目2想，参与多项国家自然科学基金及河北省自然科学基金
博士论文获得河北省优秀博士论文
MM全程管理：精准分层、个体化治疗与多学科协作的变革之路
郭晓玲教授：随着研究的不断深入，全程管理这一治疗理念逐步成为MM治疗领域的热点。首先请聂教授结合临床实践跟大家简单介绍一下MM全程管理的要点，以及其在改善患者预后和降低复发风险方面的作用。
聂子元教授：近年来，MM患者的预后不断改善，疗效显著提升，长期生存已成为现实。在这一背景下，MM的全程管理应以精准预后分层、个体化治疗策略以及多学科协作（MDT）为核心。
在精准预后分层方面，我们对传统的预后分析系统进行了优化。例如，修订版国际分期系统（R-ISS）整合了细胞遗传学异常和乳酸脱氢酶（LDH）水平，显著提高了预后评估的准确性[1~2]。此外，在动态监测领域，除了免疫固定电泳外，微小残留病（MRD）监测已被广泛应用于MM的病情和疗效评估。MRD阴性状态与患者更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。多色流式细胞术和二代测序（NGS）等先进监测技术的应用，进一步提升了MRD检测的灵敏度和准确性[1、3]。循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型生物标志物的检测也为疾病复发的早期预警提供了可能[4~5]。
治疗策略方面，MM的治疗已从传统的化疗为主模式，转变为以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）为基础的三药联合方案。目前，NCCN指南更倾向于推荐四药联合方案，例如CD38单抗联合PI、IMiD及地塞米松。对于适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，该疗法仍是改善预后的关键措施。维持治疗阶段，硼替佐米、来那度胺等药物，无论是单药还是联合应用，均被证实可延长患者的PFS和OS。对于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），双特异性抗体、CAR-T细胞疗法以及针对特定靶点（如TP53）的XPO1抑制剂等新兴治疗手段，为患者带来了长期生存新的希望[6~7]。
除了上述血液科医生作为主导的治疗措施外，随着MM患者生存期的延长，支持治疗和并发症管理的重要性日益凸显。肾脏损害是MM患者常见的并发症之一。为此，我们需与肾脏科、透析科等科室紧密协作，通过积极治疗原发病，尽可能减少患者对肾脏替代治疗的需求。在SRE管理方面，除了传统的双膦酸盐药物外，新型的RANKL抑制剂地舒单抗可显著降低SRE的发生率。鉴于感染是MM患者常见的不良反应和并发症，我们需加强感染预防，并在感染发生时及时给予抗感染治疗。
展望未来，MM全程管理的优化方向包括：基于MRD状态和新型危险因素进一步个体化治疗策略、强化多学科协作模式以及优化并发症和合并症的管理。这些综合措施将有助于提高患者生活质量、延长生存期，并推动实现患者长期生存目标。
MM全程管理之骨保护：重塑生存版图的关键密钥
聂子元教授：为进一步改善MM患者预后，骨保护治疗的地位凸显。请郭教授结合研究进展谈谈骨保护治疗在MM治疗中的地位，以及目前临床中有哪些可选择的方案呢？
郭晓玲教授：如聂教授前面提到的，骨保护治疗作为MM全程管理的重要组成部分，具有不可忽视的临床意义。MM是一种由克隆性浆细胞异常增殖引发的恶性肿瘤，骨质破坏是该疾病极为常见的症状之一，且一旦出现，将对患者的预后产生极为严重的负面影响。患者可能因骨骼破坏而遭遇骨折甚至瘫痪，生活质量受到极大程度的损害。
从骨病发生的病理机制来看，MM细胞与骨髓基质细胞能够分泌诸如RANK配体、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等多种细胞因子，这些因子将导致骨质破坏与吸收增加[8]。同时，成骨细胞的功能受到抑制，成骨过程受阻，最终造成骨骼破坏的严重后果。相关研究显示，在MM患者群体中，约90%的患者存在骨质破坏现象，而在初诊患者中，约80%的患者已有溶骨性损伤，并且容易发生SRE[8]。经研究发现，SRE会显著增加MM患者的死亡风险。一项大型真实世界研究发现，发生骨折的MM患者死亡风险上升31%，这一结果具有明确的统计学差异（P＜0.05）[9]，充分表明严重SRE对MM患者的生存构成了严重威胁。此外，另一项前瞻性观察性研究也证实，通过磁共振成像（MRI）检测未发现骨质破坏且未发生相关事件的MM患者，其中位生存期显著优于存在骨骼破坏的患者，前者中位生存期可达9.3年，而后者仅为6.6年[10]，二者之间的差距不容忽视。因此，骨保护治疗对于改善MM患者的骨骼健康及生存预后具有极为重要的意义。
在临床实践中，一旦确诊MM，就应尽早启动骨保护药物治疗，以显著降低SRE风险，减少病理性骨折的发生，降低和缓解高钙血症等严重并发症发生率及严重程度[11]。这一治疗策略已被多项权威指南所推荐，指南建议所有接受抗MM治疗的患者均应同步开展骨保护治疗，例如使用地舒单抗、双膦酸盐等药物，且治疗时间应持续至少2年[12-13]。
在治疗药物选择方面，目前临床上常用的骨保护药物主要包括双膦酸盐和新型RANKL抑制剂地舒单抗。双膦酸盐通过抑制甲羟戊酸途径破坏成熟破骨细胞功能，进而减少骨质吸收。然而，值得注意的是，约60%的双膦酸盐经肾脏原型排泄[13]。而地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，具有高特异性和亲和力，能够有效阻断RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞形成与激活，从而延缓SRE发生[14]。
一项随机、双盲、多中心的III期临床研究针对有症状的初治MM患者，结果显示，在延迟首次SRE发生方面，地舒单抗与双膦酸盐疗效相当，两组患者首次SRE发生中位时间分别为22.8个月和24个月。此外，地舒单抗在降低SRE主要类型（如病理性骨折）发生率以及延长无病生存期方面表现出色，可使无病生存期延长10.7个月，同时降低疾病进展风险18%（HR=0.82，P=0.036）[15]。
基于上述临床数据，骨保护治疗无疑是MM综合管理中不可或缺的重要组成部分。早期启动骨保护治疗能够显著降低SRE风险，改善患者骨骼健康及生活质量，并通过多途径优化生存，延长患者生存期。未来，进一步优化骨保护治疗策略将有助于推动MM患者实现更高质量、更长期的生存目标。
全程骨保护，为MM生存质量铸就坚固防线
郭晓玲教授：在MM的全程管理中，骨保护治疗是改善患者预后和生活质量的重要环节。基于您刚刚提到的MM全程管理的核心要点，请问聂教授，在临床实践中，骨保护治疗如何与全程管理进行结合，以及在开展骨保护治疗时临床医生需要重点关注哪些因素？
聂子元教授：诚如郭教授所言，SRE对患者的生存质量构成严重威胁，因此，骨保护治疗已成为改善MM患者预后和生活质量的关键环节。骨保护治疗不应局限于被动应对骨骼症状，而应与疾病的全程管理紧密结合，贯穿疾病诊断、诱导治疗、巩固治疗、维持治疗以及复发难治性治疗的各个阶段。在诊断阶段，需对患者的骨密度、SRE风险、血钙及肾功能进行全面评估，为后续治疗方案的选择提供重要依据。诱导治疗阶段，可选用双膦酸盐或RANKL抑制剂地舒单抗等药物减少骨质破坏，提升生活质量。
即使患者在巩固和维持治疗阶段原发病得到缓解，骨保护治疗也应持续进行，与抗MM治疗协同作用，进一步优化骨骼状态。对于RRMM患者，骨保护治疗需与新型挽救治疗相结合，以降低SRE发生率，使患者在原发病控制的同时获得更好的生存获益。
临床医生在实施骨保护治疗时，需进行个体化评估，包括治疗监测与随访，并可能涉及多学科协作。个体化评估时，应综合考虑患者的骨病严重程度、肾功能、血钙水平及其他合并症或并发症，据此调整药物及剂量。同时，需定期监测血钙水平，预防治疗过程中低钙血症的发生，确保治疗的可持续性。此外，口腔管理及下颌骨坏死的预防需与口腔科协作。对患者医学知识的宣教同样不可忽视，需向患者充分说明骨保护治疗的重要性，应坚持骨保护治疗，特别是在维持治疗阶段。
将骨保护治疗与MM全程管理有机结合，可显著降低骨相关事件的致残率和致死率，改善患者生活质量，延长生存期。通过临床医生的个体化调整，骨保护治疗可达到最佳效果。
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8. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(12) : 979-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.12.002.
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13. 骨质疏松症药物治疗的药学监护
14. 安加维注射液说明书
15. Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018; 19:370-81
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