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【医施荟】IDH公开课第二期 | 吴俣教授：靶向IDH1突破，艾伏尼布交出MDS精准治疗“新答卷”

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析IDH突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

在骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗中，IDH1突变患者因独特的生物学特性，面临着更高的中性粒细胞减少风险和向AML转化的高风险，传统治疗效果不佳。随着对IDH1突变机制的深入理解，靶向治疗药物艾伏尼布的临床应用为MDS治疗带来了新的突破。第二期【IDH公开课】特别邀请到四川大学华西医院吴俣教授深入探讨MDS中的IDH1突变特征及靶向治疗进展，为MDS的精准治疗提供新的思路和策略。

MDS的隐匿危机：IDH突变如何驱动疾病进展？

MDS是一种髓系细胞发育异常的疾病，以无效造血和难治性血细胞减少为特点，高风险向AML转化^[1]。中国及亚洲人群的MDS发病率低于西方国家，但中危、高危和极高危人群占比更高^[2-3]。体细胞突变在MDS的诊断和预后中具有重要价值。2023年NCCN MDS指南引入了基于基因突变的预后风险模型（IPSS-M），反映了基因组学在MDS精准治疗中的重要作用^[4-6]。最近的研究表明，表观遗传学调控异常在MDS及转化为AML的机制中起到至关重要的作用。其中，IDH突变产物2-HG通过竞争性抑制α-KG依赖性酶（如TET和KDM6A）的功能，从而抑制DNA和组蛋白去甲基化，促进MDS疾病发生发展。（图1）^[6-7]。

图1.MDS常见基因异常的致病机制

解码IDH1突变MDS治疗的破局之路

IDH1突变在MDS中的发生率虽然较低，但在老年和高危人群中更为常见^[8-10]，且与更高的中性粒细胞减少症发生风险和向AML转化的高风险密切相关^[11-12]。这些特征提示IDH1突变在MDS的疾病进展中扮演着重要角色，也为靶向治疗提供了潜在的靶点。在一项真实世界研究中^[13]，纳入了3617例IDH1、IDH2、SF3B1或TP53突变阳性的MDS患者，其中仅324例（9%）患者接受了靶向治疗如艾伏尼布（IDH1）, enasidenib（IDH2）, 罗特西普（SF3B1）或cedaxuridine（TP53）治疗，旨在确定靶向治疗对MDS患者生存结局的影响。研究结果显示，对于所有突变而言，使用靶向治疗可使患者死亡风险降低46.5%（HR=0.535；P＜0.01），对于≥65岁MDS患者，使用靶向治疗可使12个月内的死亡风险降低48%（HR=0.518；P＜0.01）（图2）。该研究表明，靶向治疗能够显著改善携带IDH1等突变的MDS患者的预后，尤其是对于老年MDS患者。

图2. 不同突变组和不同年龄组中MDS患者生存率对比

艾伏尼布精准靶向IDH1突变，改善MDS生存和生活质量

艾伏尼布是一种口服靶向IDH1突变的小分子抑制剂，其核心机制在于通过抑制突变的IDH1，阻断致癌代谢物2-HG的生成，从而恢复细胞正常分化功能。AG120-C-001试验共纳入19例IDH1突变复发/难治性（R/R） MDS患者,旨在评估艾伏尼布在此类患者中的安全性和耐受性、临床活性、药代动力学和药效学^[14]。更新数据显示，中位治疗时间9.3个月，18例患者接受了疗效评估。根据IWG 2006标准，总缓解率（ORR）为83.3%，完全缓解（CR）率为38.9%（图3），中位至缓解时间为1.87个月，中位总生存期（OS）达35.7个月。提示艾伏尼布单药治疗IDH1突变R/R MDS患者，可实现持久缓解和生存获益。

图3. 艾伏尼布单药治疗R/R MDS的疗效结果

AG120-C-001试验还评估了艾伏尼布对IDH1突变R/R MDS患者血液学的影响。结果显示，多数患者在使用艾伏尼布后实现或维持了非输血依赖（TI；基线后256天内未输血），且迅速恢复ANC至正常值并长期维持。7例基线红细胞输注依赖患者和4例基线血小板输注依赖患者中分别有5例（71.4%）和3例（75%）患者达到TI。11例基线红细胞和14例血小板输注TI患者中分别有9例（81.8%）和14例（100%）在基线后仍维持TI（图4）。表明接受艾伏尼布治疗的IDH1突变R/R MDS患者能够迅速获得血液学改善，实现TI，并长期维持，改善了患者的生活质量，带来显著的临床获益。

图4. R/R MDS患者实现TI情况

近期公布的艾伏尼布在不同类型IDH1突变MDS人群中开展的IDIOME研究的最新随访数据，也为临床提供了重要参考^[15]。该研究评估了艾伏尼布在3个MDS队列中的应用情况：A队列：R/R HR-MDS；B队列：初治HR-MDS；C队列：R/R LR-MDS（EPO治疗失败），旨在评估艾伏尼布在HR-MDS队列的ORR以及在R/R LR-MDS队列的安全性。在2019年3月至2023年2月期间，共纳入了48例患者（A、B、C队列分别为22、23和3例），其中43例患者可评估主要终点。在队列B中，ORR达到78.3%，CR率达到47.8%。中位随访25.2个月，中位OS和DOR均未达到，12个月OS率为91.3%（图5）。此研究提示，艾伏尼布单药治疗伴有IDH1突变MDS患者可实现较高的缓解率，且治疗相关的不良事件发生率低。

图5. 3个MDS队列的疗效结果

此外，以艾伏尼布为基础的联合治疗方案亦在MDS患者中展现出显著的临床获益。其中，来自MD.Anderson癌症中心的一项艾伏尼布联合维奈克拉联合或不联合阿扎胞苷（VEN+IVO±AZA方案）治疗IDH1突变恶性血液肿瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究中^[16]，按照干预措施，分为4个剂量级别组。在入组的31例患者中，12例患者为MDS/MPN患者，其中可评估疗效的11例患者的ORR和CRc均为100%，中位随访36个月，3年的OS和EFS率分别为82%和64%。该三联方案亦显示出良好的耐受性，未报告新增不良事件。该结果提示VEN+IVO±AZA治疗IDH1突变MDS/MPN具有安全、有效、远期疗效持久的潜在临床优势。

图6.VEN+IVO±AZA治疗不同入组人群的OS和EFS

指南革新与未来探索：IDH1抑制剂开启MDS治疗新篇章

随着研究的深入开展，一项评估新型IDH1抑制剂olutasidenib（OLU）单药或联合AZA治疗AML和MDS的Ⅰ/Ⅱ期研究研究也显示可喜结果^[17]。基于上述IDH1抑制剂在MDS中获得的良好临床疗效，2025年NCCN指南推荐将艾伏尼布、OLU（如存在IDH1突变）作为IPSS-R极低/低/中风险临床相关血小板减少症或中性粒细胞减少症的MDS患者二线治疗；对于IPSS-R中/高/极高风险MDS患者，无论是否计划移植，IDH1突变MDS患者均推荐IDH1抑制剂±去甲基化药物（HMAs）治疗（图7）。

图7. 2025 NCCN指南推荐情况

展望未来，随着更多临床研究的开展和技术的进步，IDH1抑制剂有望在MDS的治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的希望和选择。

结语

随着对MDS中IDH1突变机制的深入研究，靶向治疗药物艾伏尼布在MDS治疗中展现出显著的疗效和安全性。未来，随着更多临床研究的开展和技术的进步，IDH1抑制剂将在MDS的精准医疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的治疗选择和生存获益。吴俣教授在本次公开课中的分享，不仅深入解析了IDH1突变在MDS中的生物学意义，还展示了艾伏尼布在MDS治疗中的巨大潜力，为MDS的精准治疗提供了新的方向。

专家简介

吴俣教授

博士、教授、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院血液科副主任/党支部书记

2005-2009 日本国立金沢大学癌症研究所博士

2014-2015 美国纽约MSKCC访问学者

四川省学术技术带头人

四川省卫健委学术技术带头人

日本免疫学会会员

美国血液学会国际会员

国家自然科学基金一审专家

中华医学会血液学分会第十一届青年委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长

中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长

中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员

《中华血液学杂志》编委会通讯编委

四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员

四川省医师协会血液科医师分会副会长

四川省医学会罕见病专委会常委

四川省医学会血液学分会委员

参考文献：

[1]中华血液学杂志,2019,40(2)：89-97.

[2]Nat Rev Dis Primers.2022 Nov17;8(1):74.

[3]Cancers (Basel).2021 Feb;13(3):481.

[4]常春康等，诊断学理论与实践,2023,22(2):116-120.

[5]NCCN MDS Guideline 2023 V1.

[6]Leukemia. 2013 Apr;27(4):957-9.

[7]Intern Med. 2021 Jan 1; 60(1): 15–2

[8]PLoS One. 2014 Jun 17;9(6):e100206.

[9]严雪芬. 浙江大学,2019

[10] Leukemia. 2012;26(1):101-105

[11]Haematologica. 2023 Apr 1; 108(4): 1168–1172.

[12] ASH annual meeting, poster 4589.

[13]2024 ASH Poster 1844

[14]Blood Adv. 2024 Aug 13;8(15):4209-4220.

[15]Marie Sebert, et al. EHA annual meeting (2024), Oral S182.

[16]2024 ASH Oral 219

[17]ASH annual meeting, poster 4600

免责声明：

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审批编号：M-TIBSO-CN-202504-00023

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排版编辑：肿瘤资讯-Olivia