肢端肥大症是由生长激素（GH）长期过量分泌引起的慢性内分泌疾病，其中约95%的患者源于分泌GH的垂体腺瘤。持续升高的GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平可导致心血管疾病、糖代谢异常、骨关节病变等多种并发症，显著影响患者健康、生活质量及预期寿命，故早期诊断与治疗至关重要。
当前治疗手段包括手术、放疗及药物治疗，以手术切除垂体GH腺瘤为首选。但研究表明，术后约43.2%的患者生化指标未达标，影响长期预后。对于术后仍未缓解者，生长抑素类似物可有效控制GH与IGF-1水平，缓解症状并提升综合治疗效果。
本文结合垂体腺瘤相关肢端肥大症、ACTH依赖性库欣综合征及合并多发性内分泌腺瘤病的病例分析，旨在为肢端肥大症治疗提供临床参考。
Section 1
病例汇报：
孙飞教授 空军军医大学第二附属医院
病例点评：
曾文衡教授 浙江大学医学院附属第二医院
闵洁教授 武汉协和医院
陕西垂体下丘脑疾病内分泌专科联盟秘书
陕西省医师协会内分泌分会委员
陕西省保健学会糖尿病专委会委员
西安医学会内分泌糖尿病分会委员
陕西省中西医结合学会内分泌专委会委员
病例介绍
患者1基本情况
一般资料：男，28岁。
主诉：颜面、肢端增大4年。
现病史：4年前开始逐渐出现四肢肢端粗大，鼻外形变大，前额凸出、嘴唇变厚等样貌改变，未重视。2年前开始无明显诱因出现间断头疼及双眼视力下降，伴有体力、记忆力下降，体重增加约4 kg，于外院查头颅MRI提示“鞍区占位”。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
体格检查：血压117/76 mmHg，脉搏77次/分，身高175 cm，体重80 kg，BMI 24.7kg/m2。
辅助检查：垂体影像检查示：鞍区及鞍上区占位性病变，突破鞍底侵入蝶窦，视交叉受压呈弓背向上改变，垂体柄显示不清，病变向两侧侵入海绵窦，大小约3.6 cm×2.1 cm×2.9 cm，考虑垂体瘤（Knosp右侧2级、左侧1级）。垂体功能检查示：生长激素基础值 50 ng/mL，IGF-1 465.5 ng/mL。
诊断：垂体腺瘤肢端肥大症。
诊疗经过
患者接受经鼻内镜下蝶鞍区病变切除术。术后垂体功能评估结果显示：生长激素基础值为0.955 ng/mL，IGF-1为287.4 ng/mL，提示达到生化缓解。
术后病理结果示：鞍区垂体腺瘤，为生长激素细胞腺瘤，稀疏颗粒型，部分细胞增生活跃，Ki-67阳性，局灶可达3%；SSTR-2阳性，PIT-1阳性。术后定期每3个月复查，术后1年出现复发。
术后一年复查垂体MRI提示“鞍区占位性病变术后改变”，与2021年11月5日影像对比，未见明确复发征象。因影像与临床指标存在一定不符，故组织神经外科及相关专科进行多学科会诊（MDT）。会诊建议：行PET-MRI以明确是否存在术后残留，以判断是否具备再次手术指征，或需行放疗或药物综合治疗。但患者多次沟通后表示拒绝进一步影像检查。
基于现阶段不具备手术条件，结合相关肢端肥大症治疗指南推荐意见，予以首选药物治疗。给予生长抑素类似物奥曲肽30 mg，每4周注射一次。药物启动初期，患者激素水平对治疗较为敏感，IGF-1及GH均有所下降。
但在治疗近一年后，患者因多方面原因自行停药，随后激素水平明显升高，IGF-1达606 ng/mL，GH亦显著升高。基于此复查结果，团队再次开展疾病宣教，并建议患者恢复药物治疗。尽管患者重新启动生长抑素类似物治疗，但疗效不及首次治疗明显，治疗6个月后，IGF-1及GH仍未能达到生化控制标准。
因此，治疗方案中联合加用了卡麦角林，初始剂量为0.25 mg/周，逐渐加至0.5 mg/周。目前患者仍未达到生化缓解目标，GH与IGF-1水平持续偏高，提示疾病仍处于活动状态，需进一步评估后续治疗策略。
患者2基本情况
一般资料：女，26岁。
现病史：2018年7月出现闭经。2018年9月出现头痛、头晕、视力下降，外院行头颅MR示：鞍区占位性病变（2.3×1.7 cm），考虑垂体腺瘤，GH 50 ng/ml。
诊疗经过
患者2018年12月第一次手术，但术后并未得到生化缓解，故启用奥曲肽30 mg/4周开始治疗；2020年复查有复发迹象，5月进行第二次手术，患者激素依旧未达到生化缓解；2020年6月启用兰瑞肽90 mg/4周开始治疗，患者对药物反应并不敏感，2021年9月兰瑞肽剂量增至120 mg/4周，患者未达到生化缓解。
辅助检查：2018年12月外院病理结果示：（鞍区）垂体腺瘤，部分细胞增生活跃，Ki-67约6%。2020年5月外院病理结果示：垂体腺瘤，Ki-67为2%，GH散在阳性。2024年7月垂体术后MRI示：“垂体占位性病变术后”改变，右垂体形态不规则，垂体柄左偏，与2023年7月21日片比较：垂体术区未见复发征象。
病例小结
病例1为一名28岁男性患者，病理提示为稀疏颗粒型生长激素腺瘤，伴有一定的肿瘤侵袭性生长。首次手术后生化缓解维持约1年，随后病情复发。尽管术后影像学（MRI）未见明确复发灶，但激素水平再次升高。患者接受生长抑素类似物治疗后未达到生化控制标准，联合应用卡麦角林后激素水平仍控制欠佳，GH及IGF-1持续偏高。
病例2为26岁女性患者，诊断为垂体大腺瘤。首次手术后未达缓解，接受第二次手术后仍未实现生化控制。药物治疗方面，分别给予奥曲肽30 mg及兰瑞肽120 mg，但治疗期间IGF-1及GH均未达目标水平。由于手术次数较多，该患者出现了垂体功能减退。
在随访过程中，我们对两例患者均进行了并发症监测，暂未发现典型的肢端肥大并发症表现。同时，为评估其生活质量，我们使用了AcroQoL量表及SAGIT评分系统进行评估，评分结果提示生活质量无明显变化。
整体来看，这两例患者的共同特点在于对药物治疗反应不佳。尽管考虑存在残留病灶或复发可能，但多次磁共振检查均未发现阳性证据。
Section 2
病例汇报：
张楠教授 武汉协和医院
病例点评：
赵国宏教授 空军军医大学第二附属医院
李俊婷教授 空军军医大学第二附属医院
美国贝勒医学院访问学者、副研究员
从事内分泌与代谢疾病临床工作多年，擅长糖尿病、甲状腺疾病、肥胖及代谢综合征，垂体肾上腺等内分泌代谢性疾病的诊治
主要从事中枢神经系统调节外周代谢及糖尿病的中枢神经相关机制及新靶点研究
受国家科学自然基金，国家科技重大专项青年科学家项目资助，发表SCI文章二十余篇
病例介绍
患者基本情况
一般资料：女，61岁。
主诉：发现血糖升高2年余，水肿半年余。
现病史：患者诉2年前因头昏于广州医院就诊，发现血糖升高，具体血糖值不详，诊断为糖尿病，予以中药降糖治疗。后改为门冬胰岛素16u三餐前皮下注射+阿卡波糖2片 三餐前+二甲双胍 晚1片降糖治疗至今，平时自测空腹血糖10 mmol/l左右，餐后未监测血糖，近2年逐渐出现脸变圆发红，半年前出现颜面及双下肢水肿，蹲下后起立困难。
3个月前曾在当地医院肾病科住院，诊断为“蛋白尿、皮质醇增多症、糖尿病、低钾血症”，给予降糖及利尿消肿等治疗（具体不详），患者自觉症状未改善，并出现视物模糊、腰背部疼痛，影响行走。
1月前患者出现食欲减退，活动后心慌、胸闷、气喘，咳嗽，咳痰，四肢乏力、活动受限，在家口服中药（五皮饮）3天后出现全身皮肤紫癜，为求进一步诊治来我院。门诊以“糖尿病、皮质醇增多症”收入我科。起病以来，患者精神较差，纳差，进食后胃腹部胀，睡眠正常，便秘，小便黄色，量正常，次数较多，有尿频，有尿急，无尿痛，无滴沥不尽，体力下降、体重无明显变化。
门诊检查：ACTH 289.53 pg/ml↑，皮质醇 506.0 ug/L↑，空腹血糖 11.7mmol/L，钾 2.14mmol/L↓。
既往史：肾功能不全，间断口服中药治疗；5个月前在当地医院诊断为低钾血症，间断口服氯化钾片，近2周规律服用氯化钾缓释片1片qd，双下肢水肿口服呋塞米20mg qd，螺内酯20mg qd。
入院查体：体温 36℃，脉搏 101次/分（规则），呼吸 20次/分（规则），血压 148/87 mmHg，身高 150cm，体重 58kg，BMI指数 25.78kg/m2，SpO2 88%（不吸氧）。
专科查体：神志清楚，步履艰难，满月脸，多血质外貌，向心性肥胖，皮肤菲薄，胸腹部可见散在淤血点，右肺可闻及湿性啰音，颜面部浮肿、双手及双下肢凹陷性水肿。
入院诊断：
糖尿病；水肿；皮质醇增多症；高血压；肝功能异常；低钾血症。
辅助检查：
血小板 77 10~9/L↓，钾 1.91 mmol/L↓↓↓。甲状腺超声示：甲状腺双侧叶结节，其中右侧叶实性结节伴粗大钙化（ACR TI-RADS 4类），双侧叶囊性结节（ACR TI-RADS 1类）。尿皮质醇（ug/24h）（4.3-176）示：>897.0 μg/24h↑，稀释后829.5。
MR垂体平扫+增强MRI示：垂体MR平扫及增强扫描未见明确异常；肾上腺平扫+增强CT+三维示：1. 双侧肾上腺结节状增粗，增生可能；左肾上腺结合部脂肪密度结节影，需鉴别于局灶脂肪疝入与小髓质瘤；2. 所及双侧少量胸腔积液，左下肺实变影，建议进一步肺部CT检查。肺纵隔平扫，颅脑平扫+三维示：急诊报告：1. 双侧额顶叶局限性脑白质病变；请结合MRI检查；2. 脑干与小脑部分层面受伪影干扰，密度不均匀；3. 脑室系统不大；中线结构居中；4. 右肺中下叶、左肺上叶见多发模糊斑片及大片状密度增高影，以右肺中下叶为主，考虑炎性/感染性病变，建议治疗后复查；5. 双肺少许慢性炎性病变/亚段性不张；6. 右肺下叶内基底段直径约10 mm实性结节，建议短期内复查或进一步检查；7. 双侧少许胸腔积液；8. 冠脉粥样硬化；心包少量积液；9. 所及：甲状腺密度欠均匀，右叶小钙化灶；Th7椎体压缩性骨折；右侧第6、左侧第5、7前肋骨折修复期改变。
诊断：
ACTH依赖性库欣综合征。
诊疗经过
入院后完善相关激素测定、皮质醇节律实验/小剂量地塞米松抑制试验（过夜法）、标准法大剂量地塞米松抑制试验、心脏彩超、颈部动脉、双下肢动静脉彩超、肝胆脾、泌尿系彩超、甲状腺、乳腺、子宫附件彩超；头颅+肺部CT、垂体MRI动态增强扫描、肾上腺增强CT等检查检验。
给予降糖；降压；抗感染；护肝、谷胱甘肽1.8g qd静滴（2.22-2.25）、多烯磷脂酰胆碱胶囊2粒tid po、双环醇片2片tid po；补钾；补钙、补充维生素D、利尿消肿、止痛、纠正低蛋白血症及对症支持治疗。
治疗后患者水肿较前稍好转，仍有颜面及双下肢水肿，腰背部疼痛不适好转，咳嗽好转，无明显心慌、胸闷、气喘，尿量尚可。心率在80-110次/分左右；血压在130/80 mmHg左右，空腹血糖在5-7 mmol/L；餐后血糖在4-7 mmol/L左右。不吸氧状态下，SpO2维持在90-93%，炎症指标较前下降。转氨酶较前下降。
病例小结
本例为典型的ACTH依赖性库欣综合征，以糖尿病控制不良、典型库欣体征、低钾血症和感染并发症为主要表现，合并肝功能异常、骨质疏松及多系统受累。初步控制基础代谢紊乱后，下一步需进一步明确ACTH来源，并制定后续的针对性治疗方案（如病灶定位、手术治疗或药物干预）。
Section 3
病例汇报：
梁微微教授 浙江大学医学院附属第二医院
病例点评：
曹长军教授 武汉大学中南医院
赵一鸣教授 浙江大学医学院附属第二医院
中国康复医学会糖尿病预防与康复专委会科普学组委员
中国妇幼健康研究会生长发育和代谢专委会委员
浙江省医学会内分泌学分会青委兼秘书
浙江省营养学会第八届理事会理事
浙江省营养学会肥胖防治专委会委员兼秘书
浙大二院内分泌科垂体亚专业组成员
承担国家自然科学基金、浙江省自然科学基金各1项
第一作者、通讯作者发表SCI论文10余篇
浙江大学临床骨干教师
第四届全国高校教师教学创新大赛二等奖获得者
擅长糖尿病及糖尿病并发症、肥胖、甲亢及甲减、甲状腺结节、垂体疾病、肾上腺相关疾病等内分泌代谢疾病的规范诊治
擅长垂体瘤的术前术后管理
病例介绍
患者1基本情况
一般资料：男，50岁。
主诉：垂体瘤术后10余年、左眼不适4月。
病史介绍：
患者10余年前因双眼视力下降，当地医院诊断“垂体瘤、肢端肥大症”（具体报告未见），予以经蝶窦手术治疗，术后患者左眼视力好转、右眼视力仍缺如。4月前患者出现左眼角触痛，至当地医院查垂体动态增强MRI提示垂体瘤术后改变、垂体窝偏左侧结节灶、考虑复发可能性大。GH高糖抑制试验：血清生长激素（空腹）>50 ug/L、血清生长激素兴奋试验（30min）49.9 ug/L、血清生长激素兴奋试验（60min）43.8 ug/L、血清生长激素兴奋试验（120min）48 ug/L、血清生长激素兴奋试验（180min）>50 ug/L。
体格检查：
脉搏 77次/分，呼吸 20次/分，血压 125/74mmHg，体温 36.8℃，体重 113.9kg，身高 181 cm，BMI 34.7（肥胖），神清，精神佳，眉弓及颧骨突出，右眼视力缺如，左侧视野右侧偏盲，鼻子肥大，鼻翼增宽，嘴唇增厚，下颌前突，手指和足趾增宽、肥大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛，未及包块，墨菲征阴性，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。病理征阴性。
辅助检查：
胰岛素样生长因子-1 483.0 ng/mL↑；生长激素葡萄糖抑制试验（血清）：生长激素（120 min）41.40 ng/mL；垂体磁共振动态增强扫描示：垂体瘤术后改变。左侧海绵窦区结节，考虑肿瘤残留或复发；心超示：全心增大，左、右室肥厚，左室整体收缩功能减低（EF40%），肢端肥大症心脏病考虑，主动脉瓣少量反流，升主动脉增宽，三尖瓣少量反流，肺动脉增宽，心律失常。睡眠监测报告示：睡眠呼吸暂停低通气综合征，混合性，重度。
诊疗经过
2023年7月进行了第一次垂体MDT。考虑到患者垂体MR显示肿瘤残留或复发（大小约24.3*13.7mm），有外科手术指征，但因瘤体体积大、包绕左侧颈内动脉，且心功能差，暂行SSA药物治疗，待瘤体体积较前缩小后行外科手术治疗。2023年10月患者接受垂体手术（鞍区），术后病理符合泌乳素生长激素细胞肿瘤。免疫组化结果示PIT-1 +，T-PIT -，SF-1 -，GATA-3 -，ER-alpha(SP1) -，GH 弥漫+，Prolactin 散在+，TSH-beta -，ACTH -，LH-beta -，FSH-beta -，alpha-subunit 个别+，CAM5.2 核旁点状+，AMA +，Ki-67 <2%+，P53 -，SSTR2 2+，Syn +。术后IGF-1未正常，继续SSA治疗。术后予氢化可的松、优甲乐替代。
2023年12月患者因低血糖昏迷入住当地内分泌科，考虑皮质功能减退，调整氢化可的松每日三次服用。2024年患者仍有反复低血糖症状（仍在坚持SSA治疗），IGF-1持续未达标。2024年10月为评估放疗患者再次来我院，住院期间发现低血糖，且胰岛素水平与患者的低血糖不匹配。胰腺体尾部EUS见小簇状异型细胞，结合免疫组化结果，考虑神经内分泌肿瘤。患者于2024年11月接受了胰岛细胞瘤手术。
患者2基本情况
一般资料：男，61岁。
主诉：胸闷2年，加重伴四肢无力1周。
现病史：患者2年前无明显诱因下出现阵发性胸闷，当时测血压偏高，血钾偏低。自述长期口服氨氯地平片1片QD降压，补达秀2片BID补钾治疗。1周前天气转冷后患者突感胸闷加重，伴四肢乏力，伴阵发性双手双脚麻木，遂至我院门诊就诊，血压157/109 mmHg，查血钾：2.86 mmol/L↓；醛固酮：237.0 pg/mL，肾素：<2.0 uIU/mL，考虑“原醛”，遂停用缬沙坦氨氯地平片以药物洗脱，予地尔硫卓缓释片90mg QD降压。
体格检查：BMI 22.4 kg/㎡，血压 177/115 mmHg，心率72次/分，神志清，精神可，眼肌活动正常，皮肤巩膜无黄染，皮肤粘膜无出血点，甲状腺未及肿大，浅表淋巴结未及明显肿大。无满月脸、水牛背，无紫纹、多血质外貌。无嘴唇增厚、颧骨增宽、下颌增宽、手脚关节肥大等外貌。双肺呼吸音清，未及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。四肢肌力5级，肌张力正常，病理征阴性。
既往史：无特殊基础疾病史，否认手术外伤史，否认中毒、输血史，否认药物、食物过敏史，预防接种史随当地进行。无甘草类、利尿剂、大剂量青霉素等特殊药物服用史。
家族史：父母健在，有6个兄弟姐妹，3姐2妹1弟均健在，否认家族性低钾血症等类似疾病史，否认家族中Ⅱ系Ⅲ代传染病、遗传病、精神病、家族性疾病及肿瘤性疾病史。
院前辅助检查：2024年10月6日电解质常规示：钾 2.86 mmol/L↓。2024年10月7日醛固酮+肾素（随机）：醛固酮 237.0 pg/mL，肾素 <2.0 uIU/mL，ARR >81。2024年10月12日醛固酮+肾素（立位）示：醛固酮 478.0 pg/mL↑，肾素 <2.0 uIU/mL↓，ARR>81。2024年10月15日24h尿电解质示尿钾 130.61 mmol/24h↑。2024年10月13日卡托普利确诊试验示合并醛固酮增多症；内分泌激素筛查示随机GH升高，IGF-1升高；GH高糖抑制实验示生长激素无法抑制到1 ng/mL以下。2024年10月12日腹部【肾上腺CT增强扫描】：右侧肾上腺可见结节，大小约18 mm*17 mm，平扫密度约-5.8HU，边界尚清，增强扫描可见明显进行性强化，考虑腺瘤。附见：肝脏小囊肿；脾脏脉管瘤考虑；双肾多发囊肿；胰腺头颈部见2枚无强化低密度灶，径约9-11mm，IPMN可能。2024年10月13日胸部【胸部高分辨CT平扫】：两肺多发磨玻璃结节，考虑不典型腺瘤样增生或炎性结节。24年10月16日头部【垂体磁共振动态增强扫描】：垂体后叶右侧缘稍饱满伴可疑弱强化影，微腺瘤可能。
修正诊断：
MEN；原发性醛固酮增多症；垂体瘤；胰腺占位。
诊疗经过
2024年10月19日转入血管外科进一步行AVS检查，AVS结果支持影像学上的右侧优势，患者接受右侧肾上腺机器人手术。术后一个月，患者接受神经外科垂体手术。目前患者血钾离、血压有明显好转。
病例小结
本次分享的两例病例，均为肢端肥大症合并多发性内分泌腺瘤病的患者。在整个诊治过程中，体现了MDT在这类复杂罕见疾病中不可或缺的重要作用。这两例患者的诊疗方案，均是在多次多学科团队讨论的基础上，结合各专科意见，为患者量身定制，力求制定出最合适、最适宜的诊断与治疗路径。值得注意的是，在分子层面的诊断中，目前两位患者均未检出明确的致病基因变异。这提示我们，对于这类罕见病患者，无论是在发病机制还是在分子诊断领域，仍有许多未知需要深入探索与研究。此外，尤其以第一例患者为例，整个诊治过程异常曲折，进一步突显了在罕见病管理中，除了医疗技术本身之外，还需要从多个层面给予支持与保障——包括政策层面对罕见病的关注、医保体系对罕见病用药的覆盖与支持，以及临床医生在早期识别、精准诊断和个体化治疗方面的能力提升。
总结
随着临床经验的积累，我们越来越认识到，肢端肥大症的治疗远不止于完成一台手术或单一治疗措施，更重要的是为患者提供持续、全面、个体化的管理。因为很多时候，患者的病情远比表面看到的更为复杂，单一学科难以全面覆盖，只有通过多学科共同评估与干预，才能真正优化治疗效果，改善患者预后。
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