中西智慧交融，共探晚期乳腺癌精准治疗新策略 | 愈见新力量-乳腺癌中青年专家国际交流学院2025年第八期成功举办

埃默里大学Winship癌症研究所Kevin Kalinsky教授首先为大家分享了HR+/HER2-乳腺癌治疗的演变历程与新兴策略。目前，CDK4/6抑制剂是晚期HR+/HER2-乳腺癌标准一线治疗方案，但真实世界数据显示仍有约20-30%患者在一线接受化疗。在临床实践中，对于侵袭性强（有内脏转移）或者疾病进展较快的HR+晚期乳腺癌患者，化疗是一种临床常用的治疗手段。PADMA研究对化疗vs CDK4/6抑制剂+ET在一线治疗中的地位进行了探索，结果显示，在高危HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者一线治疗中，哌柏西利+ET相较于单药化疗显著改善中位至治疗失败时间（TTF）和无进展生存（PFS），提示即使在侵袭性强的HR+晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂+ET仍然是重要的标准治疗选择。对于辅助内分泌治疗进展、PIK3CA突变的HR+/HER2-局晚或转移性乳腺癌患者，INAVO120研究显示，Inavolisib +哌柏西利+氟维司群可显著延长PFS（15个月vs 7.3个月，HR=0.43），且总生存期也展现出获益趋势，支持Inavolisib+哌柏西利+氟维司群作为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新的治疗方案。

对于一线内分泌治疗进展的患者，EMBER-3等研究显示，ESR1突变患者可获益于口服SERD药物，而且Imlunestrant联合阿贝西利相比 Imlunestrant 单药可显著改善患者 PFS，即使既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者也能显著获益，为CDK4/6抑制剂耐药后管理提供了新思路。另外，CAPItello-291研究显示，AKT抑制剂Capivasertib + 氟维司群用于内分泌耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌可显著延长PFS，为HR+/HER2- 乳腺癌一线 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的二线治疗提供了新选择。

对于HER2低表达或超低表达的患者，DESTINY-Breast06研究显示，T-DXd可为患者带来优于化疗的获益。Kalinsky教授建议，对症状明显、进展迅速的HER2-low患者，T-DXd可作为首选；而对进展缓慢患者，卡培他滨仍为合理选择。此外，针对Trop-2的新型ADC药物也为治疗提供了更多可能。

杨谨教授：根据INAVO120和CAPItello-291等临床研究结果，何时进行PIK3CA突变检测最为合适？临床实践中又有哪些因素可能影响检测的及时性与准确性？

Kalinsky教授：对于内分泌耐药患者，尤其是辅助内分泌治疗期间或完成后 12 个月内进展的患者，应在一线治疗前进行PIK3CA和ESR1突变检测，以指导是否使用Alpelisib等药物；而对于初发转移患者，目前尚无明确证据支持一线检测 PIK3CA 突变；然而，若患者经CDK4/6抑制剂治疗后进展，则应进行全面的基因检测以指导后续治疗。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院王秦川教授：关于 PI3K/AKT 信号通路抑制剂，是否会因其广泛作用于正常细胞而导致严重副作用？

Kalinsky教授：不同药物副作用有所差异，例如，Alpelisib常见高血糖和皮疹，而 Capivasertib虽然耐受性相对较好，但仍可能导致血糖异常、肝功能异常和皮疹。为了降低皮疹风险，建议预防性使用抗组胺药（如氯雷他定）。 

福建省肿瘤医院宋传贵教授：我们观察到一些HR阳性乳腺癌患者在完成辅助内分泌治疗后短期内复发，或在CDK4/6抑制剂治疗后快速进展。如果这些患者无PIK3CA突变、AKT1突变或ESR1突变，我们该如何调整治疗策略？此外，对于需要化疗的患者，如何安排单药细胞毒性药物的序贯使用？

Kalinsky教授：在早期疾病中，PI3K 突变，尤其是 AKT 突变，可能预示较好的预后，这与转移性环境中的观察结果相反。对于耐药性明确的肿瘤，T-DXd 的疗效优于化疗（包括卡培他滨和紫杉类）。但下一步治疗策略尚不明确，目前缺乏数据支持 T-DXd 后立即化疗或间隔一段时间再用化疗的优劣比较。尽管 T-DXd 之后紫杉类仍可能有效，但整体治疗模式仍在演变。此外，ADC 药物预计将在治疗策略中更早应用，但其发展仍面临挑战，因多个 ADC 共享相似的靶点与载荷，可能限制疗效进一步提升。
 
华中科技大学同济医学院附属同济医院李兴睿教授：针对晚期乳腺癌初诊患者时，应该立即开始进行多基因检测，还是按照指南，逐一进行单基因检测？多基因检测虽然可以提供多个潜在靶点，但如果同时发现多个突变，该如何选择最合适的治疗方案？

Kalinsky教授：在实践中，我们通常会进行多基因检测，因为无论检测基因的数量多少，检测成本基本相同。我们会重点关注如AKT、PIK3CA、ESR1等可操作性突变。若患者同时存在PIK3CA突变和ESR1突变，则仍可能对氟维司群联合PI3K/AKT抑制剂产生应答。同时，我们也在关注口服SERDs，尤其是在ESR1突变患者中的疗效可能优于氟维司群。未来，我们可能会逐步从基于氟维司群的治疗模式转向新型内分泌治疗联合新一代PI3K抑制剂的方案。
 
李俊杰教授：目前的新药开发希望覆盖更广泛的人群，但又需要特定生物标志物如PI3K突变或HER2表达来筛选患者。现代临床试验设计变得非常复杂。请问，在精准医学时代，如何优化临床试验的设计，以更好地验证新药的疗效？

Kalinsky教授：肿瘤学领域发展迅速，试验设计需随之调整。例如，EMBER-3试验设计时，CDK4/6 抑制剂尚未广泛应用，而如今治疗模式已显著变化，使得基于当前实践解读数据更具挑战。此外，早期接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者，在转移阶段的生物学特征可能不同，进一步增加了试验设计的复杂性，并对监管要求提出更高标准。同时，针对特定突变患者的研究需更长的入组时间以获取足够数据。因此，在这个快速发展的领域，临床试验需在精准回答科学问题与现实可行性之间取得平衡。

西安交通大学第一附属医院王凡医生分享了多例HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗病例，展示了基于SNF分型精准治疗以及口服SERD、PAM通路抑制剂、ADC药物的临床应用成果。

李俊杰教授： AI病理技术是SNF分型的关键支撑。通过采用H&E染色，仅需一张切片，上传后一小时内即可出报告。目前基于2万例样本的验证显示，该方法判断ER/PR状态的准确率已达94.5%，HR阳性判断准确率达92%。未来通过更大样本量和各位专家提供的数据，AI学习将进一步提高准确性。

中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授：当下，我们的治疗思路已从先广泛打击再寻求精准，转变为先基于驱动基因突变寻找精准方案，再考虑广泛打击。好药应该往前用，因为越往后多药耐药几率越高，患者整体状况也会越差。
 
杨谨教授：临床实践中发现换靶点或改变payload的ADC序贯使用仍可获益。例如T-DXd进展后使用不同payload的ADC依然有效。针对CDK4/6抑制剂治疗后进展快速患者的化疗药物选择，杨谨教授指出可首选抗微管类药物如紫杉类或爱立布林；对于进展缓慢者则考虑卡培他滨。此外，当前大多数ADC载荷为拓扑异构酶抑制剂，这一结构特性同样影响了后续化疗药物的选择。

在会议总结发言中，李俊杰教授提出了乳腺癌研究领域的变革性思路——通过创新设计整合现有治疗方案，可构建具有重要影响力的研究平台。他强调，中国研究者应聚焦临床未满足需求，合理利用已有药物资源，开展研究者发起的创新性临床试验，从而加速研究成果转化并推动中国乳腺癌研究体系建设。杨谨教授则强调了原创研究与学术交流的重要意义，指出SNF分型和AI病理技术作为中国学者的原创贡献，为HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗开辟了新路径，彰显了中国在乳腺癌领域的创新能力。期待通过“愈见新力量”等学术平台促进全国乳腺癌专家的深入交流，并呼吁建立常态化的协作机制，共同构建具有自主知识产权的乳腺癌精准治疗体系，为中国患者提供更精准、高效的诊疗方案。